Fibulin-2通过抑制胸腺脂肪化调控胸腺增龄性萎缩的分子机制研究

Fbln2, identified by the proteomics technique, was found to be dramatically down-regulated in adipogenic differentiation of OP9-DL1 cells compared with control cells. Our previous work demonstrated that overexpression of Fbln2 inhibits adipogenic differentiation in OP9-DL1 cells. Co-IP results showed that Fbln2 binds to LTBP1, an upstream effector in the TGF-β pathway. Because TGF-β is known to be a negative regulator of adipogenic differentiation, our results suggest that Fbln2 may exert its function via LTBP1-mediated TGF-β pathway. This study will use both in vivo and in vitro experiments to investigate the possibility that Fbln2 inhibits thymic adipogenesis and hinders age-related thymic involution as well as the underlying mechanisms. To date, there are no studies concerning the role of Fbln2 in age-related thymic involution. Our study will provide the foundation for developing effective strategies to hinder age-related thymic involution and prevent aging-associated diseases.

Fbln2是我们利用蛋白质组学筛选发现的、在OP9-DL1细胞脂肪分化后表达显著降低的蛋白。前期研究发现，过表达Fbln2可以抑制OP9-DL1细胞向脂肪细胞分化。Co-IP结果显示，Fbln2可与TGF-β通路上游分子LTBP1结合。已知TGF-β是脂肪细胞分化的负调控因子，提示Fbln2可能通过LTBP1介导的TGF-β通路发挥作用。本课题拟借助细胞与动物模型，系统论证Fbln2抑制胸腺脂肪形成，延缓胸腺增龄性萎缩的可能性，并深入揭示其作用机制。目前，未见Fbln2与胸腺增龄性萎缩关系的报道。本研究有望为延缓胸腺增龄性萎缩以及衰老相关疾病的防治提供新的手段。

胸腺是人体重要的中枢免疫器官，但会随着年龄的增长发生增龄性的萎缩，使得老龄人罹患肿瘤、感染以及自身免疫性疾病的风险增加。脂肪细胞的累积是胸腺增龄性萎缩的主要特征之一。然而，胸腺组织中脂肪细胞形成的机制并不十分清楚。本研究利用过氧化物酶体增殖激活物受体γ的配体罗格列酮，将体外培养的OP9-DL1细胞诱导分化成为脂肪细胞。采用蛋白质非标记定量技术（label-free）筛选诱导分化过程中细胞内差异表达的蛋白。Fbln2是我们利用蛋白质组学筛选发现的、在OP9-DL1细胞脂肪分化后表达显著降低的蛋白。我们研究发现：（1）蛋白质非标记定量技术一共筛选得到139个差异表达蛋白。其中，与DMSO处理的细胞相比，87个蛋白在罗格列酮处理的细胞中表达上调，而另外52个蛋白则在罗格列酮处理的细胞中表达下调；（2）TGF-β1可以抑制罗格列酮诱导的OP9-DL1细胞向脂肪细胞分化，并且TGF-β1是通过抑制PPARγ的表达和激活Wnt/β-catenin信号通路发挥这一作用的；（3）过表达Fbln2可以通过激活TGF-β信号通路抑制罗格列酮诱导的OP9-DL1细胞和原代培养的胸腺基质细胞向脂肪细胞分化。因此，激活Fbln2/TGF-β信号通路可能是延缓胸腺增龄性萎缩的有效手段。