ErbB信号通路调节精神分裂症病理病症发生的髓鞘机制研究

Central myelin lesion may be one of the pathophysiological features and even a cause of psychiatric disorders. However, its contribution to the diseases and the regulating mechanisms remain elusive. Several critical molecules in ErbB signaling pathways are implicated in schizophrenia. It is well-established that ErbB signaling is essental to prepheral myelination,but its role in cental myelination is a huge debate. We propose to investigate the temporal and cell-specific disruption of different ErbB signaling pathways in oligodendrocytes by manipulating a series of genetic mice which contain mutated molecules covering the signaling pathways. We will study behavioral, pathological and molecular abnormalities in those mutant mice as well as in vitro systems to elucidate the regulation of central myelination and the contribution to pathophysiology of schizophrenia by the ErbB signaling pathways. Discovery by the study will provide the targets for early diagonosis and intervention of demyelinating diseases and schizophrenia.

中枢髓鞘损伤可能是精神性疾病的病理甚至是病因之一，但其对疾病的贡献以及分子调节机制还所知甚少。ErbB信号通路的多个关键分子与精神分裂症有基因关联性，而且对外周髓鞘生成至关重要,但其对中枢髓鞘的作用还存在巨大争议。我们将以覆盖ErbB信号通路的系列遗传突变小鼠为工具，通过研究时间和细胞特异性的不同ErbB信号通路的紊乱对髓鞘发育的影响以及所致动物行为、病理、信号分子的异常来探讨中枢髓鞘的分子调节机制和精神分裂症病理成因的分子遗传学机制。研究结果将为脱髓鞘疾病和精神分裂症早期诊断和治疗的开发提供靶点。

白质损伤已被证实是精神分裂症的一个病理特征，但导致白质损伤的机理还很不清楚。ErbB信号通路的配体如NRG和受体ErbB1-4都被发现与精神分裂症的发生发展有遗传关联，而且NRG/ErbB信号通路已被证实对外周髓鞘的建立不可或缺，但对其在中枢髓鞘中的重要性的认识尚存在很大的分歧。利用基因工程小鼠的优势，我们在小鼠的青少年时期，也是精神分裂症首次发作的常见时期，细胞特异性地突变调节ErbB信号通路的关键蛋白，或转入显性负性的ErbB受体突变体，以研究ErbB信号通路调控青少年时期中枢髓鞘发育的细胞和分子机制。我们发现在这个发育阶段，介导NRG和非NRG配体的ErbB信号通路对成熟少突胶质细胞的髓鞘维持功能是非必需的，但是成熟少突胶质细胞中持续激活ErbB信号通路导致中枢髓鞘溃变引发病理改变。有意思的是，在少突胶质前体细胞中持续激活ErbB信号通路抑制细胞增殖并导致细胞凋亡，从而导致髓鞘发育不全。而相对应的是，在少突胶质前体细胞中抑制内源性的非NRG配体介导的ErbB信号通路促进细胞增殖，但值得注意的是这些新增加的少突胶质细胞的髓鞘化能力被明显抑制，导致的后果也是髓鞘发育不全。中枢髓鞘广泛的病变或发育不全导致动物的运动协调能力受损。这些研究结果为临床精神分裂症病人的白质损伤机制提供了理论基础，也提供了中枢脱髓鞘疾病的治疗靶点。项目实施期间我们还进行了ErbB信号通路分子调控机制的探讨，研究了这些分子调控机制对疾病关联的星形胶质细胞和乳腺上皮细胞的病理性反应的调控作用。