钯催化二氟卡宾双官能化构建含二氟亚甲基化合物的研究

Owing to the increasing importance of fluorinated organic compounds in medicinal chemistry and materials chemistry, it has received considerable attention to incorporate fluorine atom or fluorinated functional groups into organic molecules. At present, there is still a lack of convenient, facile and widely applicable methods for the introduction of difluoromethylene group into organic compounds. In this project, difluorocarbene is selected as the key component which undergoes transition-metal-catalyzed difunctionalization to provide the products with a difluoromethylene linker. Since difluorocarbene is highly reactive and thus suffers from side-reaction like dimerization, heteroatom (such as N, O, S) containing nucleophiles will be employed to trap difluorocarbene and afford a relatively stable carboanion, which then participate into a Pd-catalyzed cross-coupling reaction with allyl (alkynyl, aryl) halide to deliver the difunctionalized product. Through the screening of nucleophiles and electrophiles, the application of the carboanion derived from difluorocarbene and a nucleophile will be studied in the transition-metal-catalyzed cross-coupling reactions and the mechanism will be probed. As a result, new methods for the introduction of difluoromethylene moiety into the organic molecules will be developed.

由于含氟有机化合物在药物化学及材料化学研究中占据着越来越重要的地位，近年来在有机分子中引入氟原子或含氟基团的研究引起了广泛关注。但目前二氟亚甲基的引入方法还相对有限，缺乏简便、快捷、广泛适用的方法。本项目拟采用二氟卡宾作为关键反应物，在过渡金属催化下进行双官能化反应从而得到二氟亚甲基桥联的产物。由于二氟卡宾较为活泼，容易发生聚合等副反应，本研究将利用其亲电性的特点，首先以含氮、氧、硫等杂原子的亲核试剂与二氟卡宾反应生成相对稳定的碳负离子，然后在钯催化剂作用下与烯丙基（炔基、芳基）卤代物等亲电试剂进行偶联反应得到产物，最终在二氟卡宾碳原子上引入两个不同的官能团。本研究将通过对亲核、亲电试剂的筛选，探索二氟卡宾经亲核试剂进攻得到的碳负离子在过渡金属催化偶联反应中的应用，揭示反应机理，为在多种有机分子骨架中引入二氟亚甲基提供新的方法。

含氟有机化合物在药物、农药及材料科学当中有着日益广泛的用途，特别是含偕二氟亚甲基的化合物由于其独特的物理化学特性越来越受到人们重视。本项目计划研究偕二氟卡宾的双官能化反应，以构建含偕二氟亚甲基结构，为此类化合物的合成提供新的方法。在项目执行过程中我们实现了计划中的偕二氟卡宾砜基烯丙基化反应，但经长时间优化，反应收率难以提高。与此同时，我们发现利用廉价易得的含氟烯烃可以构建包括偕二氟亚甲基及单氟烯基在内的多种含氟结构片段，因此本项目的主要研究内容集中到了含氟烯烃的官能化方面。主要研究成果包含以下四个部分：1.可见光氧化还原/钯协同催化的偕二氟烯烃选择性碳氟键羧基化反应，在该反应当中我们实现惰性碳氟键的催化羧基化，同时也是首次实现了偕二氟烯烃与亲电试剂的偶联反应；2.镍催化非活化卤代烷烃的迁移3,3-二氟烯丙基化反应，在该反应当中我们实现了非活化卤代烷烃经镍催化剂链行走的叔碳位点选择性官能化，同时该反应还适用于基于丙烯酸酯等活化烯烃的烷基化反应；3.三氟甲基烯烃的选择性碳氟键烯丙基化反应，该反应利用简单易得的烯丙基硅试剂在四丁基氟化铵催化下即可高效完成，快速构建含偕二氟亚甲基连接的1,5-二烯类化合物，同时换用烯丙基锂/镁试剂时该策略也适用与三氟/四氟丙烯等大宗含氟气体试剂的脱氟烯丙基化；4.三氟甲基烯烃的SN2’型脱氟烯丙基化反应，该反应同样利用烯丙基硅试剂及四丁基氟化铵催化剂，通过控制反应条件即可得到1,1-二氟-1,5-二烯类化合物。以上研究成果利用多氟取代烯烃选择性碳氟键官能化策略实现了新型含氟有机化合物的合成，为含氟有机化合物的进一步广泛应用提供了帮助，也为基于多氟取代合成砌块的合成方法开发提供了借鉴。