调控TGF-β1表达的MicroRNA 在curcumin保护脓毒症性急性肺损伤中作用机制研究

TGF-beta 1 plays an important role in the pathogenesis of ALI/ARDS, we found that curcumin can effectively treat septic ALI, some of the effects can be achieved by affecting the expression of TGF-beta. This project takes septic ALI as the research object, by the use of computer prediction and miRNA chip for screening found associated with the regulation of the TGF-beta 1 gene expression plasmid miRNA as the starting point, through the construction, in the screening of cell level identification, down-regulation of TGF-beta 1 expression characteristics of miRNA and the synthesis of antisense inhibitors confirm. The effect of curcumin on the expression of TGF-beta 1 mRNA and protein was detected, and the expression of miRNA and the expression of TGF-beta 1 was verified in animal model. This study may prove curcumin through regulating the expression of miRNA, and down-regulation of TGF-beta, so the intervention of a problem on septic ALI process, may also provide a new target and starting point to study the treatment of sepsis in ALI.

TGF-β1在ALI/ARDS 发病机制中起非常重要作用，我们发现curcumin能够有效治疗脓毒症性ALI，部分作用可通过影响TGF-β表达实现。本项目以脓毒症性ALI为研究对象，以运用计算机预测和miRNA 芯片筛选发现的与之相关的调控TGF-β1基因的miRNA为切入点，通过构建表达质粒，在细胞水平鉴定、筛选能下调TGF-β1表达的特征性miRNA 并合成反义抑制剂进行确证。检测curcumin 对该 TGF-β1 mRNA 和蛋白表达的影响，并在动物模型上验证miRNA分子表达与TGF-β1表达相关性，从基因易感性层面揭示其作用。本研究将可能证明curcumin 通过调节miRNA 表达，从而下调TGF-β作用，因此干预脓毒症性ALI 过程这一科学问题，也可能为脓毒症性ALI 治疗研究提供新的靶点和切入点。

TGF-β1在ALI/ARDS 发病机制中起非常重要作用，本团队经过4年的努力取得以下研究成果及科学意义：1、 脓毒症ALI患者中，系统免疫炎症指数（SⅡ）、T淋巴细胞、B淋巴细胞、补体C3/C4等与炎症细胞因子之间（TGF-β1、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-33等）存在相关性；2、靶向TβRI基因的慢病毒介导的siRNA可以抑制HELF的激活和TGF-β1刺激的p-Smad3的表达，并有效抑制其对细胞增殖、细胞周期、胶原合成、α-SMA、I型胶原的影响、胶原蛋白III、TNF-α和IL-6在HELF中的表达，为脓毒症ALI过程中过度损伤与过度修复的管控提供一种新的疗法；3、Curcumin调控TGF-β诱导的Tregs分化，释放保护性细胞因子（IL-10、IL-35等）减轻脓毒症ALI失控性炎症，并通过交互作用调控M1/M2巨噬细胞极化，这可能是脓毒症ALI免疫治疗的一种途径；4、Curcumin通过Sirt1信号调控TGF-β1相关miR-9-5p，是Curcumin治疗脓毒症ALI的一个潜在分子机制。