基于代谢组学解析大气细颗粒物对呼吸系统损伤的分子机制

Air pollution has become a major concern for public health in China. Particulate Matter with a diameter of less than 2.5 μm poses the greatest threat to the respiratory system. However, the underlying mechanism of a low dose of PM2.5-induced respiratory injury is unclear, and the relationship between the physicochemical properties and health effects of PM2.5 needs further studies. This project will carry out a metabolomic research combining with a regular toxicological evaluation for the environmental dose effect of PM2.5. The project will investigate the components of PM2.5, the metabolic response of human lung epithelial cells (A549) to PM2.5 exposure and the interaction between PM2.5 components and corresponding biological response. Through metabolic pathway analysis and biomarker discovery, the molecular mechanism of PM2.5-induced respiratory injury will be clarified. The research results can also provide a new methodology and vision for the further study of human risk assessment induced by haze.

空气污染已成为危害我国民众健康的重要因素，大气细颗粒物（PM2.5）对呼吸系统的危害则更为突出。然而，低剂量PM2.5暴露的毒性效应和作用机制尚未系统阐明，其理化性质与健康效应之间的关系仍亟待深入研究。本项目拟以色谱质谱技术为平台、以代谢组学研究为核心、以常规毒理学终点为验证手段，研究PM2.5的主要组成、环境剂量PM2.5暴露对肺上皮细胞的代谢干扰和PM2.5组成与其生物学效应的交互作用关系。通过代谢通路分析、代谢生物标志物筛选和常规毒理学验证，从分子生物学角度揭示PM2.5诱发呼吸系统损伤的作用机理，为进一步开展雾霾健康效应研究和风险评估提供新思路和新视野。

大气细颗粒物是反映空气污染程度的重要指标。国际癌症研究机构(IARC)已认定大气颗粒物与癌症发病率增加的关系最为密切，尤其是肺癌。目前，全球有超过80%的人生活在空气质量水平超过世界卫生组织（WHO）限值的城市地区，每年因PM2.5污染导致的过早死亡人数约为300万，而中国为全球第一。本项目以色质联用为技术平台，以高通量小分子代谢物检测技术为手段，建立了细胞内小分子代谢物的高通量代谢组学分析方法，研究了肺上皮细胞Beas-2B对 PM2.5 暴露的代谢应答并绘制了大气细颗粒物扰乱的代谢通路图。结果表明PM2.5暴露使细胞氧化状态发生了一定的紊乱，主要表现为ROS和MDA水平显著上调。另外，代谢组学研究也发现PM2.5暴露后细胞脂质代谢紊乱，与MDA变化一致，表明PM2.5能够影响了细胞膜的稳定性和蛋白结合能力。代谢通路分析表明大气细颗粒物还影响了氨基酸代谢，核苷酸代谢以及部分糖代谢通路。同时Warburg效应和三羧酸循环受到影响表明细胞能量代谢发生变化。包括水溶性离子和金属元素，16 种优控 PAHs，高毒性POPs 如 PCDD/Fs、PCBs 和 PCNs，含量较高的是水溶性离子和金属元素（μg/m3），有机物中含量较高的是PAHs（ng/m3）。开展了大气细颗粒物组成与其生物学效应的交互作用关系研究，金属总量与ROS含量成正相关（r=0.686, P=0.002,），水溶性离子总量与ROS含量的变化没有明显的相关性（r=0.161, P=0.572），表明大气细颗粒物中的金属容易导致细胞氧化损伤。本项目基于代谢组学技术发展了颗粒物毒性评价新方法，能够为污染物毒理研究提供新的技术手段和视角，有助于构建复杂污染物低剂量暴露毒性评价新体系。