IL-27调控自噬在肺纤维化中的作用机制

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and irreversible illness,the molecular and cellular mechanisms that led to lung fibrosis are not entirely known. Inflammation was closely related with pulmonary fibrosis,our previous studies demonstrates IL-27 inhibited the pulmonary fibrosis through regulating the T lymphocyte differentiation and the cytokine secretion. Autophagy is the defensive or existing mechanism of cells, the change of autophagic process and autophagic defect can lead to the occurrence of disease. Our pre-experiment observed that IL-27 changed the expression of autophagy in pulmonary fibrosis. In this study,we examined the expression of autophagy through IL-27,IL-27 antibody and rapamycin treating the bleomycin-induced pulmonary fibrosis. To explore the role of the IL-27 on the lung fibroblast proliferation and differentiation and alveolar epithelial-mesenchymal transitions through inhibiting autophagic response, starvation-induced autophagy. To explore the role of Akt / mTOR signaling pathway, Vps34-Beclin1-Bcl2 complex, PI3K-Beclin1 pathway and JAK / STAT signaling pathway in IL -27 inhibiting lung fibroblasts and alveolar epithelial cell function. The project will further elucidate the molecular mechanism of IL-27 regulating autophagy in pulmonary fibrosis.The project might provide a new strategy and target for drug prevention and treatment of pulmonary fibrosis.

特发性肺纤维化危害较重，其确切机制尚未完全阐明。炎症与肺纤维化形成密切相关，我们前期研究证实IL-27通过调节T淋巴细胞分化和相关炎症介质的分泌抑制肺纤维化形成。自噬是细胞的一种防御性或生存机制，改变自噬过程或自噬的缺陷可能会导致疾病的发生。我们前期预实验也发现IL-27能够影响肺纤维化中的自噬的表达，为进一步阐明IL-27与自噬在肺纤维化中的关系，本项研究采用IL-27、IL-27抗体和雷帕霉素干预肺纤维化模型，检测自噬的变化。通过诱导自噬或抑制自噬，观察IL-27对肺成纤维细胞增殖转化、肺泡上皮细胞分化的作用，探讨IL-27对Akt/mTOR信号通路、Vps34-Beclin1-Bcl2复合体、PI3K-Beclin1通路和JAK/STAT信号通路的作用。本项目的完成进一步阐明IL-27抑制肺纤维化形成中调节自噬的分子机制，为临床防治肺纤维化提供新的策略和药物干预作用的新靶点。

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性肺部疾病，其病因仍然未知。因此，了解IPF的分子机制对于IPF的治疗和预防非常重要。我们的结果表明，在博来霉素诱导的肺纤维化（BIPF）中，自噬被p62表达增加和LC3B从LC3B-I转化为LC3B-II的抑制性抑制而灭活，而IL-27处理可重新激活自噬并抑制肺纤维化并降低COL I和COL III的表达。博来霉素通过促进ERK和p38的磷酸化激活了ERK和p38信号通路，而IL-27治疗则使BIPF中的ERK和p38通路失活。博来霉素增加了BIPF中c-myc的表达，并转录增强了其目标lncRNA MEG3的表达。在A549细胞中，我们进一步证实了所有这些发现，并进一步发现c-myc或lncRNA MEG3的过表达分别降低了IL-27对自噬和ERK和p38信号通路的影响。. 肺纤维化（PF）是一种致命的纤维化肺病。已经证实了lncRNA在多种疾病中的作用，但是还需要进一步阐明lncRNA ZFAS1在PF进展中的作用和机制。我们发现lncRNA ZFAS1在BLM诱导的PF大鼠的肺组织和TGF-β1处理的HFL1细胞中被上调，并且与SLC38A1表达呈正相关，后者是脂质过氧化的重要调节剂。此外，敲低lncRNA ZFAS1显着减轻了TGF-β1诱导的成纤维细胞活化，炎症和脂质过氧化作用。体内实验发现，lncRNA ZFAS1的抑制作用被取消了BLM诱导的脂质过氧化和PF形成。lncRNA ZFAS1沉默miR-150-5p，从而下调SLC38A1表达，从而充当竞争性内源RNA（ceRNA），从而使ferroptosis和PF进程沉默。.总体而言，我们的研究证明了IL-27可以通过调节c-myc / lncRNA MEG3 / ERK / p38轴来诱导自噬并减轻肺纤维化。lncRNA ZFAS1 / miR-150-5p / SLC38A1轴在PF进展中的作用，并可能为PF患者的治疗提供新的生物标记。