泛癌症异常DNA甲基化标志物识别及其调控机制研究

The aberrant hyper-methylation of under-methylated region (UMR) is a typical hallmark of human cancer. Pan-cancer hypermethylated UMRs atlas will facilitate investigating the regulatory mechanism of human cancer epigenetics. However, it remains a formidable challenge to accurately identify cancer-associated UMRs and elucidate the transcriptional regulatory mechanisms using the DNA methylation data for a large cohort of patients with diverse cancer types. In this project, we will develop a novel computational method to accurately identify pan-cancer and type-specific UMRs utilizing the DNA methylation data of more than 5000 samples from 14 cancer types. Furthermore, we will investigate the diverse regulatory roles of cancer-associated UMRs. Finally, we will use our newly developed CRISPR methylation editing system to validate their transcriptional regulations in cancer-associated genes. Our project presents a new strategy to effective mine the 'big data' for the discovery of DNA-methylation-based biomarker, and further reveals that the potential mechanism of tumor-suppressor genes and oncogenes due to aberrant DNA methylation. These new discoveries will also provide the scientific evidence for screening effective diagnostic biomarkers and therapeutic targets.

人类基因组中低甲基化区域（Under-Methylated Region，UMR）的异常高甲基化是各种癌症的典型特征。泛癌症（Pan-cancer）的UMR异常高甲基化标记图谱的绘制将促进癌症表观遗传调控机制的深入研究，然而如何有效地利用大样本、多种癌症类型的DNA甲基化数据来精确识别癌症异常的UMRs，并全面解析它们对癌症关键基因多样化的调控作用仍存在巨大挑战。本项目拟整合14种癌症的5000多个样本的DNA甲基化数据，开发新的计算方法来系统识别泛癌症共有和类型特异的UMRs标志物；研究在基因组不同功能区域上UMR异常改变和基因的调控关系；最后利用DNA甲基化编辑技术证实其在基因转录调控中的作用。本项目不仅能够解决“大数据”中识别DNA甲基化标志物的技术难题，而且有利于揭示癌症中UMR调控基因的表观调控机制,为DNA甲基化标志物和治疗靶点的识别提供了重要的科学依据。

异常DNA甲基化在多种癌症类型中普遍存在，因为其高稳定性、易检测且多发生在癌症早期等原因是理想的癌症诊疗标志物。开发高精度、泛癌症的异常DNA甲基化标志物识别模型并解析其调控机制有助于提高癌症早期诊断和治疗效果。本项目负责人带领团队构建了一系列的异常DNA甲基化识别计算框架和在线平台，能够实现单碱基分辨率、血液游离DNA片段上的异常DNA甲基化模式解析和分子标志物识别。基于多个临床中心的乳腺癌患者数据，进行了血液游离的全基因组甲基化检测，构建诊断模型筛选乳腺癌cfDNA甲基化标志物，并结合传统诊断成像来改善当前的乳腺癌临床实践。在胶质瘤中识别到了一类参与癌症激活的新型异常DNA甲基化模式phUMR，提出了启动子高甲基化激活癌症基因的新型理论模型。针对食管鳞癌发生发展中的异常表观遗传调控，本项目检测了表观基因组、转录组等多组学数据，解析了食管鳞癌的异常活性修饰和抑制性修饰，并在细胞和动物模型上验证了其促癌作用。本项目的研究成果有助于增进异常DNA甲基化及其相关的染色质重编程模式在肿瘤发生发展中关键作用的理解，为肿瘤无创血检DNA甲基化标志物的识别筛选提供了重要的数据资源和研究思路。