棕榈酰化的磷酸脂酶SCP1定位于细胞膜并且SCP1负调控血管新生

SCP1 is accepted as a nuclear transcriptional regulator that acts globally to silence neuronal genes and affect the dephosphorylation of RNA Pol ll. However, we report the first finding and description of SCP1 as a plasma membrane-localized protein in various cancer cells using EGFP- or other epitope-fused SCP1. Membrane-located SCP1 dephosphorylates AKT at Ser473, leading to the abolishment of Ser473 phosphorylation that results in suppressed angiogenesis and decreased risk of tumorigenesis. Consistently, we observed there were increased AKT phosphorylation and promoted angiogenesis together with markedly enhanced tumorigenesis in SCP1 knockout mice. Importantly, we discovered that the membrane localization of SCP1 is indispensable for impeding angiogenesis and tumor growth, which depends on palmitoylation of a conserved cysteine motif within its NH2 terminus. Thus, our study discovers a novel mechanism underlying SCP1 shuttling between plasma membrane and nucleus, which constitutes a unique pathway in transducing AKT signaling that intimately involved in angiogenesis and tumorigenesis.

SCP1作为核转录调节子，其面作用于神经元基因，并影响RNA Pol II的去磷酸化。然而，在各种癌细胞中通过EGFP或其他表位融合的SCP1，我们报告SCP1作为首先发现其细胞膜定位。膜位于SCP1使AKT在Ser473去磷酸化，而Ser473磷酸化的消除，从而抑制血管生成和降低肿瘤发生的风险。同样的，在SCP1敲除小鼠中，我们观察到AKT磷酸化增加和促进血管生成以及显着增强的肿瘤发生。重要的是，我们发现SCP1的膜定位对于阻止血管生成和肿瘤生长是必须的，这取决于在其氮末端内保守的半胱氨酸基序的可以发生棕榈酰化。因此，我们的研究发现SCP1的一个新的分子机制：SCP1穿梭质膜和核之间，在转导AKT信号，这构成了一个独特的途径，密切的参与血管生成和肿瘤发生。

SCP1作为核转录调节子和磷酸酯酶，已报道的功能表现为介导神经元基因的沉默，并影响RNA Pol II的去磷酸化。然而其在癌细胞中的功能尚不明确。我们 通过在癌细胞中表达EGFP或其他表位融合的SCP1，首次报告SCP1具有细胞膜定位。细胞膜定位的SCP1能够催化AKT在Ser473去磷酸化，从而抑制肿瘤细胞中AKT过度活化而产生的细胞增殖以及的血管新生， 由此降低肿瘤发生的风险。与此同时，我们在小鼠中敲除SCP1后观察到AKT Ser473磷酸化增加，血管新生增多以及肿瘤显著增大的现象。更加重要的是，我们发现SCP1的细胞膜定位对于阻止血管生成和肿瘤生长是必须的，这取决于在SCP1半胱氨酸C44和C45基序的可以发生棕榈酰化修饰从而稳定的存在于细胞膜上。因此，我们的研究发现SCP1在肿瘤中是一个抑癌基因。 并且揭示了调控SCP1的全新新的分子机制：SCP1穿梭质膜和核之间，抑制AKT信号，这构成了一个独特的负调控，密切的参与血管生成和肿瘤发生。