过渡金属催化双键不对称氯化方法学研究

Development of asymmetric chlorination of olefinic bonds has ranked the utmost research subjects for the enantioselective synthesis of chlorine-containing natural products, which possessed unique anti-cancer, anti-flammable and anti-tumor biological properties. Despite the tremendous advance in the development of enantioselective intramolecular halolactonization and haloetherification, asymmetric olefin dichlorination remains challenging problem, which, by today, only two examples were made. Among them, I have developed the first highly selective asymmetric chlorination of an isolated double bond during the total synthesis of (-)napyradiomycin A1 employing a stoichiometric chiral auxiliary. Inspired by the mechanism studies of halogenating enzyme, especially vanadium chloroperoxidase, we proposed an asymmetric chlorination method, which employed the homogeneous transition metal-catalyzed oxychlorination reaction. In this program, we will also screen, design and modify the chiral ligands to succeed the asymmetric oxychlorination of olefins, which covers several aspects: 1. Development of transition metal catalyzed homogeneous racemic oxychlorination of olefins with the appropriate combination of oxidant and chlorine-containing reagent. We will use vanadium, molybdenum and manganese's high valence oxide as catalyst precursors; 2. Development of transition metal containing chiral chlorinating reagent, which will employ the bidentate or tridentate ligands-binding vanadium/molybdenum oxide complex. The choice of ligands came from the successful vanadium/ molybdenum-catalyzed asymmetric oxidation. To achieve high selectivity, ligand structure modification and screening will be conducted. 3. Development of transition metal catalyzed asymmetric chlorination of olefin via the mechanic studies of its catalytic circle.

发展双键不对称氯化反应已经成为对映体选择性合成具有生物活性含氯天然产物的迫切需要。现有双键不对称卤素化主要集中在不对称卤素内酯化和内醚化等反应上，安装两个不对称氯原子的高选择性氯化反应的例子还很少。在主申请人2009年在天然产物(-)Napyradiomycin A1全合成中开发的第一例高选择性双键不对称氯化反应基础上，本课题受生物氯过氧化酶(chloroperoxidase)催化启发，通过设计均相过渡金属催化氧氯化反应条件，争取通过配体筛选和结构调整来实现对双键的不对称氯化。研究方案包括：1.选用钒、钼、锰等金属高价位氧化物为催化剂前体，筛选氧化剂和含氯试剂组合来实现氧氯化条件；2.在催化循环还不明了的情况下，含过渡金属不对称氯化试剂的开发主要通过二配位/三配位配体金属络和物来实现，配体的选择主要来自钒/钼催化不对称氧化反应；3.通过对催化循环的研究，开发过渡金属催化双键不对称氯化反应。

在国家自然科学基金青年基金资助的《过渡金属催化双键不对称氯化方法学研究》中，我们在以下三个方面开展了研究工作，一、钒催化双键氧氯化条件的筛选；二、手性配体的合成；三、基于钒与手性配体的双键不对称氧氯化反应条件优化。 在钒催化氧氯化条件中确立了以三甲基氯硅烷、双氧水和三异丙氧基氧化钒的配方。手性配体的选择为基于各种手性氨基醇和高位阻水杨醛的不同组合的不对称氧化配体，不对称双键氧氯化筛选到项目截至前为止得到的最高e.e.为30%，选择性不高的主要原因是背景反应过于强烈。与此同时，我们在项目基金的资助下，在对卤素亲电试剂与双键反应的研究中，发现传统的亲电氟试剂selectfluor在无催化剂的情况下参与到一系列与sp2杂化碳相连的羧酸的脱羧上氟反应中来，在已研究的羧酸中，无论是含双键的肉桂酸和富电子芳香杂环酸的脱羧上氟都得到了较高的产率和选择性，其中肉桂酸脱羧上氟主要得到順式2-氟苯乙烯，富电子芳香杂环酸包括呋喃、吡唑、噻吩、异唑、吲哚、苯并呋喃、吲唑等七种杂环酸，它们的脱羧上氟主要发生在亲电氟化所不能达到的芳香杂环杂原子的邻位。这个方法不但是第一例芳香杂环酸的脱羧上氟反应，而且具有条件温和、操作简单、试剂便宜的优点。相关的机理研究表明，和传统的自由基单电子转移机理不同，selectfluor在这个反应中起的是氧化脱羧到吲哚酮和吲哚酮亲核氟化的作用。