双功能分子探针胰腺癌靶向Gemcitabine联合抗纤维化的成像及诊疗机制研究

Although the diagnosis and treatment of various malignant tumors have been significantly improved nowadays, pancreatic cancer remains to be a difficult clinical situation. The current treatment strategy for advanced pancreatic cancer only results in a modest benefit. It is a major challenge for oncologists to make a breakthrough in this poor treatment effect. Targeted drug delivery may shed some lights on the effective treatment of pancreatic cancer. This project aims to conjugate ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles (USPIO) with anti-EGFR polypeptide and gemcitabine(a conventional chemotherapy drug for pancreatic cancer) through chemical modification methods. As a result, a theranostic bifunctional molecular probe (EGFR-USPIO-Gemcitabine) for targeted MRI and targeted therapy in pancreatic cancer will be constructed. The ability of targeted imaging and targeted therapy of this probe will be further demonstrated on pancreatic cancer orthotopic nude mouse model. We will also combine the anti- fibrosis drug, pirfenidone, with our theranostic probe to visually evaluate the combined therapy effect of the two medicine on orthotopic nude mouse model. Our project may help to break the bottleneck of pancreatic cancer treatment and will improve the health level of the people.

在多种恶性肿瘤的诊疗水平得到显著提升的今天，胰腺癌的治疗仍然是一个举步维艰的临床问题, 如何实现治疗效果上的重大突破是国内外肿瘤领域面临的一个严峻挑战，靶向给药途径为胰腺癌的治疗带来新的希望。本项目拟通过化学修饰方法将超微超顺磁性氧化铁颗粒（USPIO）、抗EGFR多肽片段和非特异性肿瘤化疗药物Gemcitabine偶联，构建磁共振靶向成像及靶向治疗的双功能分子探针（EGFR-USPIO-Gemcitabine）；在体外实验的基础上，依托人胰腺癌裸鼠原位模型，探讨该双功能分子探针对胰腺癌的靶向成像和靶向治疗的机制；进一步增加抗纤维化药物吡菲尼酮，对裸鼠原位胰腺癌进行联合用药的疗效可视化评估。本项目的开展, 有望突破胰腺癌临床治疗的瓶颈，对于提高人口健康水平和人民生活质量具有迫切的现实意义和巨大的社会需求。

分子影像是近年来飞速发展的一个多领域交叉学科，因其靶向成像、靶向治疗理念为肿瘤的诊疗带来了新的契机，吸引了越来越多的研究者致力于此方面的研究和探索。胰腺癌是以其发病隐匿、手术切除机率低、五年生存率短为主要特点的高度恶性消化道肿瘤，急需研发新的诊疗方法提高患者治愈率、延长患者生存时间。本项目基于影像学研究前沿和热点，从胰腺癌临床亟待解决的实际问题出发，通过构建诊疗一体化HFn多模态探针，通过对SW1990和BxPC-3胰腺癌原位荷瘤小鼠多模态成像，观察该分子探针对胰腺癌原位及转移瘤的诊断应用价值。. 本项目按期基本完成主要研究内容，其具体主要结果如下：自主建立了裸鼠专用MR基础扫描序列及DCE-MRI、DWI多功能多参数成像序列，验证了这些序列诊断小鼠肿瘤的可能性，为后期多模态靶向成像提供技术保证；构建以USPIO、DNA折纸、硅质体及H铁蛋白（HFn）多种载体为主的靶向多模态探针，探讨其在胰腺癌中靶向成像效果，结果表明只有以HFn为载体的探针可在体内成像，在原位胰腺癌荷瘤小鼠体内该探针于注射后12h至24h，达到最大肿瘤-背景比；流式结果表明胰腺癌SW1990细胞系对HFn-FITC分子探针摄取率大于60%，激光共聚焦成像表明该探针主要结合胰腺癌细胞胞质，免疫荧光染色表明在人胰腺癌病理切片中，HFn主要在胞质中高表达，对瘤内纤维组织结合能力较弱。. 依托本基金现已发表论著11篇（其中SCI论著8篇，中文论著3篇），SCI论著在投2篇，国内外会议摘要7篇，获得专利2项，培养8名硕士生（3名已毕业生，1名已转博），招收1名全国统招博士生。本项目历经四年的不懈努力、失败总结及不断探索，使本团队对胰腺癌这一特殊肿瘤有了更加深刻、全面的认识。同时，依托本项目培养了一批分子影像领域研究的青年骨干，推进了国内分子影像相关技术的发展，在诊疗一体化纳米分子探针、小动物多模态成像等方面均取得重大的技术突破，为攻克胰腺癌这一难治性肿瘤提供了宝贵的动物实验依据，验证了分子影像具有广阔的临床转化应用前景。