FOXP3及其下游分子对胶质母细胞瘤放疗敏感性的影响及机制研究

Radiotherapy is an important physical therapy for glioblastoma (GBM). We have isolated the primary GBM cells from the tumor tissues of patients with GBM, and radiation resistance cell model was successfully established. We found that FOXP3 may play an important role in the radiotherapy resistance of GBM, but the mechanism remains are still unclear. Combined with previous studies and related preliminary results, we believe that down regulated FOXP3 may affect the miR-103a-XRCC3/FGF2 axle, which involved in the DNA damage repair and stem cell self-renewal ability of GBM cells. This subject intends to study the function and mechanism of FOXP3 and associated molecules in the radiotherapy of GBM. Some molecular biological and cell biological techniques will be used in this investigation. This study not only can put forward a new interpretation of the pathogenic mechanism of radiotherapy resistance, but also can discover new target for treatment of GBM.

放射治疗是胶质母细胞瘤（GBM）重要的物理治疗手段。DNA损伤修复能力和GBM干细胞是影响GBM放疗敏感性的两大关键因素。课题组利用从肿瘤组织中分离出的原代胶质瘤细胞，成功建立了GBM放疗抵抗细胞模型，并发现FOXP3可能在GBM放疗抵抗中发挥重要作用，但分子机制不明。miR-103a、XRCC3及FGF2是我们筛选获得的受FOXP3调控的下游分子，据此提出科学假说：放疗抵抗GBM细胞中，低表达的FOXP3可通过miR-103a-XRCC3/FGF2轴介导对GBM细胞DNA损伤修复和干细胞更新能力的双重调节，诱发GBM细胞对放疗的不敏感。本课题拟以FOXP3-miR-103a-XRCC3/FGF2轴在GBM放疗抵抗中的作用为切入点，综合利用分子生物学及细胞生物学等技术手段，系统研究FOXP3及其下游分子对GBM放疗敏感性的影响及机制。既为GBM放疗抵抗机制提出新认识，又可发现新的药物靶位。

放射治疗是胶质母细胞瘤（GBM）重要的物理治疗手段，连续射线照射会诱导细胞呈现衰老样表型。较其它类型脑胶质瘤患者，GBM患者的放疗效果往往不是很理想，且更易出现放疗抵抗和肿瘤复发。目前认为，DNA损伤修复和胶质瘤干细胞（glioma stem cells, GSCs）是影响GBM放疗敏感性的两大关键因素，但其详细分子机制尚待明确。我们成功构建了一种能够模拟临床病理特征的放疗抵抗PDX模型，随后分离出具有放疗抵抗特性的RTP（radiation-tolerant persister）细胞，我们发现并证实RTP细胞中存在NF-κB-YY1-miR-103a调节轴，即放射治疗可以诱导NF-κB信号持续活化，而活化的NF-κB可以促进YY1转录激活，YY1通过负向调控miR-103a，继而上调了XRCC3和FGF2的表达水平，XRCC3增强了细胞的DNA损伤修复能力，FGF2增强了GSCs自我更新能力，最终导致RTP细胞的放疗抵抗。该通路的发现及其分子机制的阐明为增强GBM放疗敏感性以及逆转放疗抵抗表型提供了潜在的药物靶点。通过靶向纳米粒递送miR-103a，可有效增强GBM放射敏感性，为后续临床转化奠定了实验基础。