蜕膜基质细胞对IFN-γ失敏导致dNK细胞异常：子痫前期发病的新机制？

子痫前期（PE）的发生与蜕膜过高IFN-γ导致滋养细胞损伤凋亡，产生细胞微体进入母体血液诱发系统性Th1炎性反应有关，但蜕膜IFN-γ异常升高原因不明。我们根据前期工作推测，蜕膜存在一个负反馈环路：蜕膜NK细胞（dNK）被募集活化产生IFN-γ，激活蜕膜基质细胞（DSC）的负反馈效应促进dNK细胞凋亡。进一步推测PE发生的新机制：由于IFN-γR表达水平差异而对IFN-γ的敏感性不同，低表达IFN-γR的DSC对IFN-γ失敏导致dNK细胞不凋亡，dNK细胞不合时相的存在导致IFN-γ过高进而发生PE。本研究将通过体外实验证实负反馈环路的存在，并证明IFN-γR的表达水平决定着DSC对dNK细胞过度活化的敏感性；通过在体动物实验，建立嵌合体小鼠妊娠模型，特异性研究DSC上IFN-γR缺失对妊娠的影响。研究将为阐明DSC的免疫调节作用，探索PE发病机制，临床早期控制PE损害发生提供理论依据。

子痫前期（preeclampsia, PE）是发生于妊娠20周以后的一种母体综合征（高血压、水肿、蛋白尿），表现为血管内皮系统功能异常及系统性血管阻力升高。子痫前期的发生与蜕膜过高IFN-γ导致滋养细胞损伤凋亡，产生细胞微体进入母体血液诱发系统性Th1炎性反应有关，但蜕膜IFN-γ异常升高原因不明。本课题提出：蜕膜存在一个负反馈环路，蜕膜NK（dNK）细胞被募集活化产生IFN-γ，激活蜕膜基质细胞的负反馈效应抑制dNK细胞过度募集；dNK募集的负反馈失衡时将发生PE。我们通过体外实验研究了人早孕蜕膜基质细胞上IFN-γ与骨桥蛋白（OPN）表达的关系，发现IFN-γ能够抑制OPN的表达；进一步运用IFN-γ基因敲除小鼠，我们发现蜕膜基质细胞中IFN-γ对OPN的抑制呈现为一种负反馈调节机制，IFN-γ通过对OPN的作用来调控早孕期蜕膜炎症反应和Th1细胞因子的过度表达。针对dNK免疫失衡与PE的关系方面，本研究通过临床标本收集，明确妊娠不同时期Tim-3在蜕膜CD56+CD16-NK细胞上表达的变化；通过体外实验，研究了免疫调节配体分子Galectin-9对早孕蜕膜CD56+CD16-NK细胞Tim-3表达，IFN-γ分泌及杀伤活力的影响；探讨了孕期蜕膜CD56+CD16-NK细胞Tim-3-/Tim-3+比例与病理妊娠相关性。本课题研究结果提示蜕膜免疫调节环路失常将导致病理妊娠。研究将为阐明蜕膜基质细胞和dNK的免疫效应，探索PE发病机制，临床早期控制PE损害发生提供依据。