抗癌增敏剂及抗耐药剂——非ATP竞争性细胞周期检查点蛋白激酶1（CHK1）选择性抑制剂的设计、合成及活性评估

It is an urgent problem in researching of anti-cancer drugs of how to increase therapeutic effect and reduce the resistance. The DNA self-repair mechanism of cancer cell was thought to be one of the most important reasons of the above problems. Our application is aiming at CHK1, a critical kinase in the DNA self-repair mechanism of cancer cell. Inhibition of CHK1 would selectively induce p53-deficient cancer cells to undergo mitotic catastrophe and eventually apoptosis when DNA was damaged. Therefore, the CHK1 inhibitors could be helpful in increasing the sensitization of cancer cell toward cytotoxic drugs and reducing the drug resistance..Base on the special allosteric site of CHK1 and the character of amino acid residue on this binding site, by means of computer-aided drug design, we design a series of novel non-ATP competitive CHK1 selective inhibitor bearing a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine structure. .Combination of these selective CHK1 inhibitors with cytotoxic drugs could be a practical and feasible assessment to solve the problems of poor therapeutic effect and drug resistance in anti-cancer drugs.

增加治疗效果和降低耐药性的产生一直是抗肿瘤药物研究中亟待解决的问题，肿瘤细胞DNA的自我修复机制被认为是产生上述问题的一个重要原因，本申请瞄准肿瘤细胞DNA修复机制中的关键酶CHK1。当DNA受损时，抑制CHK1可以选择性地使p53基因突变的肿瘤细胞无法进行DNA自我修复，从而导致有丝分裂灾变甚至凋亡。该酶的抑制剂将很可能有助于增强肿瘤细胞对细胞毒类抗肿瘤药物的敏感性，同时降低耐药性的产生。 以CHK1中特有的变构部位为目标结合域，利用计算机辅助设计的研究手段，依据此结合域中的氨基酸残基的特点，设计了一系列非ATP竞争性的具有嘧啶并吡咯结构的新型化合物作为CHK1选择性抑制剂。 将此类CHK1选择性抑制剂与细胞毒类抗肿瘤药物联合使用有可能为解决抗肿瘤药物的疗效有限和耐药性问题提供切实可行的手段。

抗肿瘤药物研究中增强药物疗效和降低耐药性的产生一直是亟待解决的问题，肿瘤细胞的自我修复机制是产生上述问题的重要原因。细胞周期检查点激酶1（CHK1）在肿瘤细胞DNA自我修复过程中起到关键作用。本课题旨在设计并合成一系列CHK1抑制剂作为抗肿瘤增敏剂及抗耐药剂。首先，依照课题申请中的研究内容，本课题设计并经过11步反应合成了15个含有脲结构的嘧啶并吡咯以及嘌呤类目标化合物作为非ATP竞争型CHK1抑制剂，结果表明其中有两个化合物在10uM浓度下的CHK1抑制率大于50%，且在一定程度上可以增强吉西他滨对HT29细胞的抑制活性。其次，课题进行中根据实验结果进一步设计并合成36个2,6-二取代的嘌呤、2,4-二取代嘧啶并吡咯以及2,4-二取代嘧啶并噻吩类化合物作为CHK1抑制剂，发现9个化合物对CHK1具有良好的抑制活性且对肿瘤细胞无抑制活性，其中5个化合物可以使吉西他滨的抗肿瘤活性增强2-5倍，该结果表明本课题设计的CHK1抑制剂具有良好的抗肿瘤增敏效果。.综上所述，本课题共设计并合成51个目标化合物作为CHK1抑制剂，并对全部目标化合物进行了CHK1抑制活性、肿瘤细胞毒性以及抗肿瘤增敏活性等生物活性评价，发现了5个具有良好抗肿瘤增敏活性的新型CHK1抑制剂，进一步深入研究将可能获得一类新型的CHK1抑制剂作为抗肿瘤增敏类抗肿瘤药物。