新型单壁碳纳米管集成系统在乳腺癌诊疗中的应用基础研究

Theranostics(refers to the integration of imaging and therapy)nanosystems hold great potential in cancer diagnostics and therapeutics. However, most theranostics nanosystems suffer from large size, poor stability, mutual interference of functional monomers and nonspecific absorption. In this proposal, we will use single-walled carbon nanotuebs (SWNTs) as a nanosystem platform, using bovine serum albumin (BSA, which was proved to be able to reduce nonspecific absorption) and poly (ethylene glycol) (PEG),which was covalently coupled with anticancer drug of camptothecin, targeting agent and lanthanide chelate, to functionalize the surface of SWNTs via layer-by-layer assembly, thus forms a theranostics nanosystem which holds properties of magnetic resonance and fluorescent imaging, tumor targeting and therapy. There are three main advantages of the theranostics nanosystem. Firstly, functionalization of SWNTs and loading of functional monomers can be synchronized skillfully. All the functional monomers are small molecules. So the nanosystem can be good stability with a small size. Secondly, our previous study has found that carbon nanotubes have the ability of penetrating through cell membrane. So it is facile to take the functional monomers on the surface of SWNTs into the cell, which can improve the effect of functional monomers. Thirdly, camptothecin suffers from poor water-solubility in clinical application. In this proposal, such problem is cleverly conquered by coupling camptothecin with PEG with disulfide bonds, and it is aslo helpful to control the drug release of camptothecin.

构建诊疗一体化纳米集成系统对提高肿瘤检测水平和治疗效果具有重要意义。针对目前大多数纳米集成系统存在的尺寸偏大、稳定性较差、功能组分相互干扰及非特异性吸附等问题，本项目拟利用单壁碳纳米管为运载平台，通过层层自组装技术将牛血清白蛋白（BSA，前期研究表明具有降低非特异性吸附功能）以及端基含抗癌药喜树碱、靶向标志物、稀土螯合物的三种功能化聚乙二醇依次修饰到碳纳米管表面，构建同时具有核磁及荧光成像、肿瘤靶向及治疗功能的纳米集成系统。该结构的优势在于：（1）巧妙地将碳纳米管的表面修饰与功能物质的负载同步进行，且选用小分子作为功能基元，因此整个体系的尺寸小、稳定性强；（2）我们前期研究发现碳纳米管具有容易穿透细胞膜的特点，因此可以将负载在其表面的功能物质更有效地递送到细胞内部，提高功能物质的作用效果；（3）将喜树碱与含二硫键的聚乙二醇偶联，有助于克服喜树碱水溶性差的临床应用难题，控制其靶向释放效果。

针对目前大多数纳米集成系统存在的尺寸偏大、稳定性较差、功能组分相互干扰及非特异性吸附等问题，本项目开展了基于单壁碳纳米管的诊疗一体化纳米集成系统的制备及应用研究。首先，开发了一种混合酸氧化处理与功能分子表面非共价修饰相结合的方法提高单壁碳纳米管的水溶性和生物相容性，同时利用表面修饰的功能分子作为隔离层，也克服了碳纳米管与荧光物质接触导致的光淬灭难题，对于开发碳纳米管基的荧光探针具有非常好的借鉴意义。该预处理与表面修饰的方法，还具有一定的普适性，适用于推广到其他碳纳米材料，包括石墨烯。在该方向上发表了一篇SCI论文（Sun B, et al., Nano Research, 2017, 10, 1,37-48）。其次，在肿瘤细胞的靶向探针的设计方面，我们也尝试了多种方法。在设计肿瘤靶向探针的过程中，我们无意中发现了一种具有新型的肿瘤靶向方法，即通过静电作用的靶向，该结果发表在SCI 期刊 Theranostics（Chen B, et al., Theranostics, 2016, 6,11, 1887-1898）。这种靶向方法有望进一步用于肿瘤细胞检测领域（包括循环肿瘤细胞检测）和无生物标志物的肿瘤靶向治疗（在这方向上，作为共同作者在SCI期刊Nanoscale上发表了一篇论文，Han X, et al., Nanoscale, 2017, DOI: 10.1039/C6NR07161A）。最后，利用稀土铕的螯合物的荧光以及稀土钆的核磁共振成像造影剂功能，在体外细胞水平及活体动物肿瘤模型中都实现了多模式成像。经过该项目的研究，为构建诊疗一体化纳米集成系统提供了一种新的思路，对设计其他诊疗一体化纳米复合材料，尤其是基于碳纳米材料（包括碳纳米管、石墨烯、石墨烯量子点等）的复合材料具有很好的借鉴意义。