KLF5在食管鳞状细胞癌发生中的作用和分子机制研究

转录因子KLF5对细胞生长和癌变的影响具有明显组织细胞特异性，其分子机制尚不清楚。在食管鳞状细胞癌，我们推测KLF5对细胞生长的抑制作用可能与p53以及p53介导的细胞内特异性信号传导通路的功能低下有关。 本研究采用恶性转化细胞、肿瘤细胞的三维培养和细胞裸鼠接种模型，通过慢病毒载体介导的基因或siRNA表达系统控制KLF5的表达、细胞组织化学、蛋白和核酸技术，结合临床食管鳞癌组织和相应病历资料， 观察（1）KLF5 在肿瘤组织和癌细胞的表达变化与肿瘤分化程度、病理分期、预后和细胞生物学行为的关系；（2）KLF5 抑制食管上皮细胞转化、肿瘤细胞生长和肿瘤发展的作用与p53功能状态的关系；（3）KLF5 与p53对Notch1 信号传导通路的协同调节作用，揭示KLF5抑制食管鳞状细胞癌发生的分子机制， 发现与其相关的特异性信号传导通路，为有效、特异防治方法的建立提供理论基础。

本项目的立题基于转录因子KLF5对细胞生长、分化的调节和在肿瘤发生发展过程中作用， 前期研究发现KLF5在食管上皮细胞依赖于p53状态， 从促进向抑制细胞生长、促进凋亡的功能转化特征，进一步采用逐步恶性转化细胞模型， 对照肿瘤细胞，控制KLF5的表达，结合临床食管鳞癌组织和相应病历资料，探讨KLF5抑制食管鳞状细胞癌发生的分子机制。 课题实施过程中克服工作变动引发历时两年半依托单位变更，特别是基金转出协调等困难，成功地完成研究任务，但有关论文仍需约3-6个月刊出， 主要发现为：（1）KLF5 表达与肿瘤分化程度、病理分期密切相关，浸润和转移肿瘤其表达消失； 基因启动子高度甲基化和编码DNA结合区域基因突变、部分；p53和KLF5 能够协调Notch1 信号传导通路并与Notch信号通路组成成员的基因突变组成食管鳞癌的遗传学特征； （2）p53基因突变改变KLF5靶向调节基因组组成， 在非癌性细胞通过促进p21 的功能，抑制细胞生长， 在癌细胞上调BAX 信号通路促进细胞凋亡； （3）依赖于p53 、EGFR突变和TGFbeta 的MSI2 表达升高，促进KLF5的 RNA降解， 是细胞上皮-间质转化的重要机制之一。