4.1蛋白家族成员merlin和ezrin对青海不同民族胃癌细胞骨架重组的影响

肿瘤除恶性增殖外，还具有向周围组织继续侵移的特点，而此侵移过程和细胞骨架系统的重组有密切关系。 4.1蛋白家族成员merlin和ezrin对连接质膜蛋白与细胞肌动蛋白骨架系统，以及在调节有关与细胞骨架重构、细胞极化和侵移相关的信号途径方面起重要调节作用；胃癌是青海地区常见且高发性的恶性肿瘤，严重影响当地各民族的身体健康，但是其致病及胃癌细胞扩散的分子机理至今未被阐明。. 本课题拟利用胃癌细胞株、胃癌原代细胞及动物模型研究merlin和ezrin蛋白通过RhoA,Rac1及Cdc42信号途径对胃癌细胞骨架重组、侵移，及在青海不同民族胃癌细胞中表达、分布特点，以及利用动物模型研究上述蛋白对实体肿瘤增殖、扩散的影响，进而揭示和阐明二者在青海不同民族胃癌恶性程度、分化程度以及胃癌细胞恶性增殖、癌细胞侵移和扩散方面的分子机制。

肿瘤除了恶性增殖外，还具有向周围组织继续侵袭和侵移的特点，此侵移过程和细胞骨架系统的重组有密切的关系。与细胞骨架重组紧密相关的蛋白merlin由抑癌基因神经纤维瘤-Ⅱ型基因(neurofibramatosis II, NFII)编码产生,此抑癌基因产物merlin如果发生突变，丢失或者失去活性，将导致神经纤维瘤，神经鞘瘤(schwannomas), 脑膜瘤(meningiomas), 间皮瘤(mesotheliomas)等肿瘤的产生。由于在其蛋白的N端存在一个共同的保守结构区域，即FERM结构域, merlin和ezrin, radixin, moesin (埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白)同属于4.1蛋白家族（4.1 protein family）；它们在连接质膜蛋白与细胞肌动蛋白骨架系统，以及在传递有关与细胞骨架重构相关的信号方面起重要作用。研究发现，ezrin蛋白在小肠、胃、肺部、胰腺、淋巴结和骨髓中表达较高，而在心脏、脑、睾丸等组织中表达水平相对较低。在肿瘤细胞及组织中，发现ezrin蛋白多分布于包浆和质膜附近，且在肿瘤中表达相对较高，提示ezrin蛋白与肿瘤的发生、侵袭、扩散等行为有关。胃癌致病的分子机制至今未被阐明。本课题通过分子生物学、细胞生物学及蛋白质工程方法研究青海不同民族胃癌组织中merlin和ezrin表达情况，研究merlin作为抑癌基因突变情况，以及通过胃癌细胞株，研究2者对胃癌细胞生物学功能及细胞骨架的调节作用。结果显示（1）抑癌基因蛋白merlin及ezrin蛋白在青海回族、藏族和汉族胃癌组织中比正常胃粘膜组织中表达高；且表达程度与胃癌分化程度、组织学分型及淋巴结转移有关。但是merlin和ezrin蛋白表达特点与民族无关。（2）DNA测序发现在胃癌组织中，merlin蛋白基因NF2外显子有突变发生，主要热点是外显子17，可能是导致其无法执行正常抑癌基因功能的原因之一。（3）利用青海回族、藏族和汉族胃癌原代细胞试验发现，抑癌基因蛋白merlin-1对胃癌细胞增殖和细胞粘附侵移能力具有一定抑制作用，而ezrin蛋白对胃癌细胞增殖或侵移黏附能力均无明显抑制能力或加强的作用。（4）Merlin-1和ezrin蛋白对青海回族、藏族和汉族胃癌原代细胞极化和细胞骨架具有明显的增强作用。