功能化AuNCs@Zein封装抗癌药物纳米晶制备多模式药物输送系统的研究

The core problem to improve the antitumor efficacy lies in how to effectively improve the accumulation of nanoparticles in the tumor site rather than in normal tissue, and the thorny issue for the novel nano-DDS is how to control and design the structure of nanoparticles with target delivery as well as high tumor penetration. While screening the suitable drug carrier and preparation method is the key to tackle the above problems. In this proposal, based on the nanocarrier of AuNCs@Zein, targeted chemical methods, i.e. surface coating by polydopamine, crosslinked by folate or antibody molecule, will be used for the modification of AuNCs@Zein to overcome its unstability, lack of target and controlled release. Typical anti-cancer medicines, i.e., novel nanocrystals of paclitaxel, camptothecin and their analogues, will be selected as model pharmaceuticals, and the efficient preparation methods, i.e. supercritical anti-solvent coupled with ultrasonic dialysis method, will be established to prepare AuNCs@Zein-based multi-functional drug delivery system (DDS). The physicochemical and biochemical properties of the prepared DDS will be analyzed in detail, and the relationships among DDS micro-structures, biofate and responsive synergy therapy will be explored. Delivery visualization, real-time tracking of drug release process and multi-responsive therapy will be achieved based on the unique optical and electronic features of AuNCs. The results are promising for the enhancement of theoretical basis and methods for Zein modification, its high-value utilization and AuNCs@Zein-DDS creation.

如何有效提高纳米颗粒在肿瘤部位的富集而减少其在正常组织的累积，是提高抗肿瘤药效的关键；如何调控纳米颗粒结构具有肿瘤靶向，又具有高穿透能力是药物输送系统的难点。新型纳米诊疗系统的构建是实现肿瘤精准治疗与提高安全性的重要手段，其中合适的药物载体材料和制备方法是关键。本项目拟构建新型多孔AuNCs@Zein作为药物载材，引入多巴胺、抗体靶向分子等，有针对性地对其进行化学修饰和功能化，克服其靶向性、稳定性、控缓释等缺陷；以紫杉醇、喜树碱类抗癌药物纳米优势晶型为模型药物，采用超临界溶析-超声反溶剂渗析自组装技术制备AuNCs@Zein基多模式药物输送系统（DDS），通过其理化、生化性质评价，探索DDS微结构-体内循环-多重响应协同治疗性能关系；利用AuNCs独特的光学和电子学特性，实现DDS输送可视化，实时跟踪药物输送和释放过程，达到高效、安全、靶向及多模式精准癌症治疗的目的。

安全性和有效性差是癌症药物给药系统(DDS)研制面临的突出挑战。在过去的十年里，以玉米醇溶蛋白为基础的药物输送系统发展迅速，然而药物与玉米醇溶蛋白之间的自组装和共自组装缺乏深入的认识，限制了其应用。另外，Zein在载药量、载药效率、控缓释性及药物活性靶向性等方面存在缺陷。本项目的主要研究内容包括：1）针对Zein的优缺点，有针对性地对其进行了分离纯化和理化修饰改性，克服其靶向性、稳定性、控缓释、疏水性等缺陷；2）以紫彬醇等为模型药物、Zein@AuNCs作为药物载材，采用具有自主知识产权的超声透析自组装技术制备了Zein@AuNCs基药物输送系统（DDS），结合其理化、生化性质评价，探索了DDS微结构-体内循环-多重响应协同治疗性能关系，以指导、定制性能优异的多模式Zein-DDS。.项目执行期内，各项工作按计划进行，已按计划完成各项任务，取得了预期进展。主要包括：1）对玉米醇溶蛋白（Zein）的主要成分和进行了分离，研究了其不同的自组装行为和载药性能；2）继续有针对性地尝试了通过物理和化学法对Zein进行修饰改性，包括琥珀酰化、酪蛋白、普朗尼克-Zein改性等，以克服Zein自身缺陷，并探讨了修饰改性后的理化和生化性质；3）发现金纳米粒子具有高溶血率(107%)的生物不安全性，结合功能化Zein和Au@SiO2的优点，构建了生物安全的DDS，初步解决了金纳米粒子的生物安全性问题，并探讨了功能化Zein的抗溶血机制；4）以姜黄素、吲哚美辛、紫彬醇等为模型药物，高效定制了Zein基多模式DDS，实现了耙向、化学光热治疗等，结合现代表征技术和药物释放实验、细胞实验等测试和评价手段，探索了DDS制备过程-微结构-性能关系。本项目在前期工作的基础上，进一步探索了Zein基多模式DDS定制和应用的理论基础，相关成果在Zein基DDS研究领域形成了一定的学术影响力，具有较好的理论意义和应用价值。