可用于骨组织修复的多功能可注射型聚氨基酸基水凝胶的研究

In order to deal with the problems in bone tissue regeneration, such as difficult to plastic, easy to induce inflammation and immune response, an injectable poly(amino acid) based hydrogel via hydrazone crosslinking strategy is designed to connect or fill the broken tissues. The gelation occurs under physiological conditions immediately upon mixing of the two aqueous poly(amino acid) derivatives with aldehyde and hydrazide functional groups without aids of crosslinking agents or catalysts. Poly(amino acid)s have excellent biocompatibility, biodegradability and various side groups for further functionalization, which have wide ranged of potential biomedical applications. Unlike most other polypeptides prepared by complicated ring-opening polymerization of amino acid N-carboxyanhydrides(NCAs), Poly(α,β-aspartic acid)(PAsp) derivatives can be easily synthesized by ring-opening reactions of polysuccinimide(PSI), which can be synthesized by thermal polycondensation of L-aspartic acid. In this project, the two injected components have the same polypeptide backbone, which provides a constantly biodegradation. This injectable hydrogel can be loaded with antibiotics, growth factor or osteoblasts to improve treatment. The gelation, morphology, biocompatibility, degradation pro?les and agent release behaviors of PAsp-based hydrogels will be studied in this project. Moreover, the cell adhesion and growth behaviors on thus formed hydrogels, will be also studied. In addition,β-cyclodextrin (CD) will be introduced into polymers to control the pore structure of the hydrogel. Meanwhile, introduction of CD will also improve the encapsulation efficiency of hydrophobic agents.It is expected to develop a series of injectable multi-functional hydrogels for bone tissue repairment based on this study.

针对目前骨组织再生临床手术存在的不易塑性，易诱发炎症和修复效果差等问题，本项目拟设计合成一种具有良好生物相容性和生物可降解性的双组份可注射水凝胶，用于骨组织修复。选用分别具有酰肼基和醛基侧链的聚氨基酸作为注射前体，通过温和条件下，原位发生腙键交联，形成水凝胶。体系可同时负载成骨细胞、生长因子和药物等，加速骨组织重建和完善术后效果。聚氨基酸衍生物采用聚琥珀酰亚胺开环的方法合成，通过选择不同的开环试剂将功能基团引入侧链。通过调节侧基的种类、数量和混合条件、交联度等调控凝胶的孔结构、机械性能和降解性能，模拟创伤部位组织情况，诱导骨生长。利用腙键接枝环糊精调节凝胶的孔径和孔隙率，并实现同时负载和控制释放多种亲、疏水药物的目的。探索水凝胶中负载药物的释放性能和细胞的增殖情况，评价材料的生物相容性和骨组织修复治疗效果。通过本项目研究，有望开发可用于骨组织修复的新型多功能可注射水凝胶产品。

环境响应性聚合物是一类能够感知外界并对外界环境的细小变化做出响应，产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变的高分子。根据病灶部位微环境的特征，设计出具有不同环境响应性聚合物作为可注射水凝胶前体或药物载体实现病灶部位的定点修复和药物传递具有重要的研究意义。针对目前骨组织再生临床手术存在的不易塑性，易诱发炎症和修复效果差等问题，利用聚氨基酸或聚醚氨酯作为主链聚合物，项目设计合成了一系列具有良好生物相容性和生物可降解性的单组分或双组份可注射水凝胶，用于骨组织修复及药物缓释。同时，针对癌症治疗过程中，化疗药物选择性差，治疗效果差的问题，利用聚氨基酸或聚醚氨酯作为主链聚合物，设计合成了一系列具有环境刺激响应性的化疗药物纳米载体。聚氨基酸（多肽）类化合物由于其特殊的结构和良好的生物相容性及生物可降解性近年来日益成为生物医用材料研究领域的热点。本研究以L-天冬氨酸为原料，通过酸催化的热缩聚方法合成聚琥珀酰亚胺（PSI）。通过利用不同的亲核试剂对PSI进行开环反应，设计合成了一系列具有不同侧链官能团修饰的聚(alpha,beta)-型氨基酸。合成的聚合物具有良好的生物可降解性和生物相容性、链段柔韧性强、合成步骤简单易行、聚合物的结构和性质易调控，可以满足不同的生物医用要求。聚氨酯具有较好的生物、血液相容性，在生物医学领域具有广泛应用前景，但是到目前为止环境响应性的聚氨酯特别是多重响应性的聚氨酯作为药物载体的研究还不是很充分。本项目设计了一种简单的路线，合成了多种具有单一或者多重刺激响应性的聚醚氨酯。并以憎水的抗癌药物阿霉素为模型，研究了聚醚氨酯载药纳米粒子在体外和肿瘤细胞内的释放行为及抑制肿瘤细胞的能力。通过调节聚醚氨酯中PEG、MDEA和DiT三种单体的比例，设计制备了一系列具有温度/pH/还原三重响应性的聚醚氨酯水凝胶，并研究了该系列水凝胶的溶胶-凝胶相转变行为。结果显示，随温度和pH值的增加，聚合物会发生溶胶-凝胶的相变。在特定的条件下，聚合物水溶液可以在生理环境下，通过温度和pH值双重控制，迅速生成凝胶，可作为原位可注射水凝胶材料加以利用。 用胰岛素作为蛋白药物模型，研究了该可注射水凝胶的载药和释药性能，结果表明胰岛素的释放速度可通过聚合物中的DiT的含量加以调控，该多重响应性可注射水凝胶在蛋白药物载体方面具有很好的应用前景。