自噬介导吸入麻醉药促进阿尔茨海默病发病的分子机制研究

全世界每年至少有100万阿尔茨海默病(AD)患者接受全麻。流行病学调查和动物实验研究表明全麻能够增加AD发病的风险，加重AD病理改变，但具体机制尚未阐明。研究发现自噬障碍与AD的发病机制密切相关，自噬抑制能引起β淀粉样蛋白(Aβ)产生增加，通过线粒体和内质网应激信号途径，诱导神经元凋亡，进而促进AD发病。吸入麻醉药是临床常用的全麻药物。研究证实吸入麻醉药能增加Aβ产生，诱导细胞凋亡；我们前期工作研究表明吸入麻醉药还能抑制自噬。但吸入麻醉药促进AD发病的机制是否与抑制自噬调控途径有关还不清楚。因此，我们提出吸入麻醉药通过抑制自噬，活化线粒体和内质网应激相关的凋亡信号通路，诱导神经元凋亡，介导AD发病机制的学术假说。在本课题中，我们拟通过体外和体内AD模型，研究吸入麻醉药对自噬、内质网应激和凋亡的影响及其调控机制，试图阐明吸入麻醉药促进AD发病的分子机制，为临床合理选择全麻用药提供依据。

流行病学调查和动物实验研究表明全麻能够增加阿尔茨海默病(AD)发病的风险，加重AD病理改变，但具体机制尚未阐明。研究发现自噬障碍与AD的发病机制密切相关，自噬抑制能引起β淀粉样蛋白(Aβ)产生增加，通过线粒体和内质网应激信号途径，诱导神经元凋亡，进而促进AD发病。研究证实吸入麻醉药异氟醚能增加Aβ产生，诱导细胞凋亡，但吸入麻醉药异氟醚促进AD发病的机制是否与抑制自噬调控途径有关还不清楚。本研究应用体外AD细胞模型和转APP基因小鼠观察吸入麻醉药异氟醚对自噬、内质网应激和细胞凋亡的影响。研究表明，吸入麻醉药异氟醚不仅能诱导AD细胞模型和转APP基因小鼠海马神经元凋亡和死亡，还能抑制自噬、促进Aβ的产生，引起内质网应激和活化线粒体凋亡信号通路。增强自噬治疗能够拮抗吸入麻醉药异氟醚诱导AD细胞模型和转APP基因小鼠海马神经元凋亡和死亡，减少Aβ的产生，抑制内质网应激和线粒体凋亡信号通路的活化；而抑制自噬能够促进吸入麻醉药异氟醚诱导AD细胞模型和转APP基因小鼠海马神经元凋亡和死亡，增加Aβ的产生，促进内质网应激和线粒体凋亡信号通路的活化。吸入麻醉药异氟醚抑制自噬的分子机制与抑制Beclin-1、Akt，活化mTOR、ERK、JNK等自噬调控信号传导通路基因的表达有关。研究结果表明，吸入麻醉药异氟醚能通过抑制自噬引起Aβ产生增加，活化线粒体和内质网应激相关的凋亡信号通路，诱导神经元凋亡，介导AD发病机制。