促红细胞生成肝细胞激酶B2蛋白介导的血管平滑肌张力调节及其在血压调控中的作用

Receptor tyrosine kinases (RTKs) are large group of polypeptide growth factors that represent extracellular signals. Erythropoietin hepatoma kinase (Eph) is one of the biggest receptor tyrosine kinase family, as well as their ligands, ephrins (EFNs), are also cell surface molecules. Ephs/EFNs are implicated in many biological processes.. Hypertension is a chronic medical condition of high arterial blood pressure (BP). Nowadays, hypertension has become a worldwide critical medical and public health issue. New hypertension therapeutic treatments are of great importance to public health. Until recently, there are only a few studies related to the role of Ephs/Efns in vascular smooth muscle cell (VSMC) function. In our recent studies, we have found that EphB4、EphB46 and EFNB1/2/3 in concert with sex hormones regulate BP. In vivo, Male Ephb2 knockout (KO) mice offered decreased BP in contrast to WT controls. Small arterial vessels through Ephb2 gene KO mice in concert with testosterone leads to reduced contractility ex vivo. In the human genetic study, we identified 6 SNPs in the EphB2 gene to significantly associate with hypertension risk in a sex-dependent way, consistent with our findings in mice.. Our research indicates that Eph/EFNs in concert with sex hormonal, contribute an essential role in regulating small artery contractility and BP.

高血压是多种心血管重症的主要危险因素之一。但迄今为止，对原发性或继发性高血压并无特殊化的治疗方案，也没有针对高血压不同人群的更为个性化的治疗方案。绝经前妇女发生高血压的风险明显低于男性，其中雌激素的保护发挥重要的作用，但其具体作用机制目前研究仍存在较大争议。我们的前期研究表明，EphB2受体基因的敲除可以通过减弱血管平滑肌细胞收缩来降低血压，这一作用与性别相关，但具体调控机制及雌激素如何参与这一过程至今仍不清楚。. 左炔诺孕酮是一种甾体类雌激素，是应用较广的非处方口服避孕药。低血压是该药的一个副作用，但产生机制不明。有文献显示，左炔诺孕酮可选择性的调节EphB2在细胞内的下游信号传导，如果我们的研究能证实EphB2受体确实是通过与雌激素共同作用来调控血管平滑肌收缩，则左炔诺孕酮的这一副作用或有可能成为高血压防治领域的正面作用，从而探索针对部分人群的个性化高血压治疗。

高血压是多种心血管重症的主要危险因素之一。但迄今为止，针对高血压不同人群的个性化的治疗方案仍较少见。促红细胞生成肝细胞激酶（Ephs）受体是膜受体酪氨酸激酶家族（RTKs）中最大的一个亚群。EPHs 和 EFNs 表达在多种组织和器官，在血管形成和干细胞分化等过程中也发挥关键作用。我们的前期研究表明，EphB2受体基因的敲除可以通过减弱血管平滑肌细胞收缩来降低血压，这一作用与性别相关，可能可以解释雌激素对绝经前妇女发生高血压的保护作用，但具体调控机制及雌激素如何参与这一过程至今仍不清楚。本研究着眼于探索EphB2受体基因与雌激素共同参与血压调节的机制，得到以下结果：1.验证了Ephb2几个配体在血压调节中的作用，发现EPH激酶家族的几个成员及其配体参与血压调节：小鼠中的EPHB6基因敲除（KO）导致阉割雄性的高血压，但未导致普通KO雄性或雌性的高血压。2.验证了其他Ephs在血压调节中的作用：EPHB6的缺失和睾酮的存在将导致增强的钙激活钾通道电流，这限制了肾上腺嗜铬细胞中电压门控钙通道开放，由此乙酰胆碱触发的Ca2 +流入减少，导致雄性敲除小鼠的肾上腺嗜铬细胞中儿茶酚胺释放降低。3.继续探讨性激素和Eph/EFN如何共同作用，主要包括以下几个方面的研究：雌激素是否增加EFNB3 突变携带者女性患高血压的风险；降低这些个体的雌激素水平是否可能成为高血压的个体化治疗方法。4.EPHBs上调了肾上腺嗜铬细胞中儿茶酚胺的生物合成.5.Ephb基因敲除可导致去势小鼠高血压.此外，CHRNA3是人类和小鼠AGCC中nAChR的主要亚基。EPH/EFNB在AGCC中与CHRNA3发生了相互作用。以上结果从细胞水平研究雌激素经过EphB2/EFN信号通路对血压的保护作用，从而说明EphB2蛋白在由血管平滑肌细胞介导的血压调控中的作用，同时也为药物治疗高血压提供新的研究方向。