基于分子胶的嵌段共聚物胶束在药物基因载体中的应用

Instructed by molecular glue, amphiphilic block copolymer micelles with double disulfide linkage incorporated into the backbone were synthesized from hydrophilic and hydrophobic blocks with respective H-bonding donors and receptors. These copolymers can be triblock or multiblock copolymers and all of them can self-assemble into nanometer sized micelles. Drugs can be conveniently encapsulated for improving water solubility, the micelles can form miRNA condensed complexes as well for protecting miRNA from degradation and facilitates its cellular uptake and intracellular traffic into the nucleus. Compared with the commercial transfection reagents Polyethylenimine, these micelles will exhibit relatively low toxicity while retaining high transfection efficiency. Moreover, the optimized micelles are able to co-deliver siRNA and hydrophobic drugs simultaneously to achieve in cancer therapy, These drug/miRNA loaded micelles can be further modified with folic acid for targeted delivery or labelled by Gd/Tc-99m for MR/SPECT imaging in order to find the most stable copolymer micelles for some specific drugs by evaluating the micelles’ stability and in vivo biodistribution. These responsive multifunctional micelles are a promising new approach that may further advance our ability to efficiently co-deliver drugs/miRNA to targeted tissues.

在分子胶作用下，含氢键供给体和接受体的系列大分子模块化合物，在温和条件下通过二硫键形成两亲性嵌段共聚物，该嵌段共聚物可以是三嵌段或多嵌段共聚物，它们均可以自组装为纳米胶束，并用于包裹难溶性药物，从而改善其水溶性；同时也可以作为基因药物载体转染miRNA，使其免于降解并促进细胞吸收，最终达到靶细胞。相比传统基因载体材料它们能够降低毒性，提高转染效率；对于结构优化的嵌段共聚物胶束，还可同时运输疏水药物与miRNA，并且在胶束的表面可进一步用叶酸等靶向分子修饰，以提高胶束对特定肿瘤组织的靶向性；也可以在胶束表面用Gd/Tc-99m标记以便用MR/SPECT显像从而方便地考察胶束的稳定性、体内分布等重要性能，最终筛选出针对特定药物结构的稳定的嵌段共聚物胶束。该类刺激响应型多功能纳米胶束有望成为一种有发展潜力的同时运输疏水药物和基因的靶向载体。

两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成纳米胶束，在疏水药物/基因药物的运输载体中有广阔的应用前景。而分子量可控、分子量分布范围窄及其结构与组成可根据待包裹药物的结构，形成量体裁衣式的两亲性嵌段共聚物是共聚物研究面临的困难之一，而且可同时装载疏水药物与基因药物的纳米药物运输载体的构建，具有重要意义。.因此，研究探索新型高效的嵌段共聚物合成方法是这一领域研究工作的重要内容之一。本项目在基于分子胶的嵌段共聚物合成中，合成了两嵌段共聚物PEG-PLA、FA-CSO-PLA，三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG/PLA-PEG-PLA，以及多嵌段共聚物。而多嵌段共聚物的合成，为构建药物基因双重运输载体以及针对不同药物构建最适合其结构的嵌段共聚物胶束成为现实。为此我们构建了基于分子胶的含PEI的多嵌段共聚物自组装胶束，该类胶束分子量分布范围窄、CMC值低、胶束大小均匀、稳定性好、在还原剂DTT作用下可快速将包裹的药物以及小RNA释放出来，并可同时进入肿瘤细胞，该类嵌段共聚物自组装胶束为肿瘤细胞的多种药物协同治疗方案提供了新的运输载体。而如果将RGD修饰于胶束表面，得到具有肿瘤靶向性的、在肿瘤细胞微环境中能够释放PTX以抑制肿瘤细胞生长的纳米载药颗粒RGD@Micelles，与单纯使用PTX以及未经靶向性RGD修饰的纳米载药颗粒相比，RGD@Micelles纳米载药颗粒明显具有更好的肿瘤抑制效果。