整合素活化在胞外基质弹性诱导间充质干细胞向神经系分化中的作用

胞外基质(ECM)弹性诱导干细胞分化是近年来发现的一个重要现象。细胞对ECM力学特性的响应涉及力学信号从胞外向胞内转导的过程。整合素作为细胞外基质和细胞骨架的连接点，很可能是细胞内力学信号转导的源头。然而，整合素如何感知胞外力学信号并将其传达到细胞内部尚不清楚。本项目前期结果发现生长在不同弹性的基质上的干细胞中整合素的活性有显著差别，且与骨形态蛋白(BMP)通路的活性有明显的相关性，结合国内外相关的最新报道，我们提出原创性假说：较软的ECM通过应力集中效应上调了整合素活性；活化的整合素通过与BMP竞争结合BMP受体抑制BMP-SMAD通路，从而调控了干细胞向神经系分化。本项目拟通过力学建模分析和细胞、分子生物学实验，从理论和实验多个侧面论证我们的观点。该研究不仅有助于揭示ECM弹性诱导干细胞分化的力学-生物化学耦合转导信号通路，还可以指导离体干细胞的诱导分化，具有重要的理论意义和应用价值。

本课题主要研究干细胞感受细胞外基质弹性的机制。实验方案按照原研究计划逐步开展，得到了一系列重要的实验结果，主要包括：.1. 与硬基底相比，较软的细胞外基底能够诱导骨髓间充质干细胞中活化的beta1整合素水平升高。.2. 然而，有趣的是，软基底上生长的细胞其表面的beta1整合素含量却明显低于硬基底上生长的细胞。.3. 进一步研究表明，软基底明显促进了细胞膜上beta1整合素的内吞，而该内吞作用主要是由小窝蛋白/脂筏介导的内化作用完成的。.4. 抑制beta1整合素的内吞会阻止软基底上生长的骨髓间充质干细胞向成神经系分化。.5. 软基底可能是通过整合素的输运增强了BMP受体的内吞作用，从而抑制BMP/smad信号通路，而后者导致了干细胞分化命运的改变。.. 部分实验结果已经发表于国际著名期刊Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上。同时发表了1篇会议论文。另有1篇SCI论文正在修回中。.部分实验结果在国际、国内学术会议上发表口头报告各1次。培养了博士生1名，硕士生1名。. 综上，无论从实验结果、论文发表还是人才培养方面都很好的完成了预定的计划。