蛋白酶体β5亚单位对心肌梗死小鼠心脏干细胞迁移及分化的影响

Cardiac stem cells (CSCs) are now considered to be the ideal and potential method for the treatment of myocardial infarction, but some problems need to be solved in the process of CSCs clinical application. How do CSCs survive in ischemia environment, migrate to infarcts area, differentiate directionally into cardiomyocytes, and what are involved in this process? It is not fully clear...Ubiquitin-proteasome (PSM) system is an important pathway to degrade intracellular protein selectively. Studies have proved that PSM is closely associated with the migration, proliferation and differentiation of stem cells, and has an important influence on the occurrence and development of some heart diseases. Based on current literature and our preliminary work , we hypothesize that PSM plays a regulatory role in CSCs migration, proliferation and differentiation after myocardial infarction..To test this hypothesis, we will use T60A-PSM-β5 transgenic mice to determine the effects of PSM-β5 activity on the CSCs migration, proliferation and differentiation in mice after myocardial infarction, and explore the possible mechanisms. This study is expected to provide a realistic guiding significance for how to promote CSCs treatment effect in clinic.

心脏干细胞( CSCs)目前被认为是理想的有潜力的治疗心肌梗死的方法，但CSCs在临床应用过程中面临一些需要解决的问题。CSCs如何在缺血环境中存活、 如何向梗死灶迁移及如何调控向心肌细胞的定向分化；以及在这一过程中又有哪些因素参与其中？目前尚不完全清楚。.泛素-蛋白酶体（PSM）系统是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径。研究证明PSM与干细胞的迁移、增殖及分化有着密切关系，并对心脏某些疾病的发生和发展产生重要影响。基于对当前文献和本课题组前期工作的分析，我们推测PSM对心肌梗死CSCs的迁移、增殖及分化发挥作用。.为了验证这一假设，本课题拟采用 T60A-PSM-β5 Tg 小鼠模型探讨PSM-β5对心肌梗死小鼠CSCs的迁移、增殖及分化的影响，并分析可能的机制，为临床如何提升CSCs治疗效果提供现实指导意义。

心脏干细胞( CSCs)目前被认为是理想的有潜力的治疗心肌梗死的方法，但CSCs在临床应用过程中面临一些需要解决的问题。CSCs如何在缺血环境中存活、 如何向梗死灶迁移及如何调控向心肌细胞的定向分化；以及在这一过程中又有哪些因素参与其中？目前尚不完全清楚。泛素-蛋白酶体（PSM）系统是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径。研究证明PSM与干细胞的迁移、增殖及分化有着密切关系，并对心脏某些疾病的发生和发展产生重要影响。基于对当前文献和本课题组前期工作的分析，我们推测PSM对心肌梗死CSCs的迁移、增殖及分化发挥作用。本课题采用 了T60A-PSM-β5 Tg 小鼠模型探讨PSM-β5对心肌梗死小鼠内源性和自体移植的CSCs迁移、增殖及分化的影响；并分析PTEN-PI3K/Akt 细胞信号通路对心肌梗死小鼠 CSCs 的迁移、增殖及分化的影响可能的机制，为临床如何提升CSCs治疗效果提供现实指导意义。PSM-β5基因水平的适度抑制明显增加了心肌梗死体积，进一步恶化了心肌梗死后的心功能；同时 PSM-β5活性的适度抑制显著减弱了内源性和外源性CSCs向梗死区迁移、增殖及分化能力，影响了心肌梗死区CSCs多向分化潜能、构建新的心肌组织以及修复损伤的心肌细胞能力；且PSM-β5基因水平的适度抑制可使PTEN表达明显增强，导致PS473Akt 表达则明显减弱，结果表明PSM-β5的这种作用是通过介导PTEN-PI3K / Akt细胞信号通路而实现的。本研究结果为临床以CSCs 为基础的心肌梗死的治疗提供新思路和新方法。