五环三萜类PS1-BACE1相互作用抑制剂的设计合成及其功能研究

During our previous study, the efforts of high-throughput screening led to the discovery of 3-α-akebonoic acid as a natural PS1-BACE1 interaction inhibitor with mild inhibitory potency. However, 3-α-akebonoic acid is expensive together with limited narural supply. Inspired by its pentacyclic triterpenoid skeleton, XYT472B was developed by preliminary structure modifications of betulinic acid, a cheap and readily available natural pentacyclic triterpenoid. XYT472B displayed better inhibitory potency and lower cytotoxicity compared with 3-α-akebonoic acid. To continue our previous research pursuit, this project will focus on further systematic structure modifications of XYT472B and betulinic acid, together with their SAR study and efficacy evaluation. Efficient small molecular probes will be designed and synthesized for mechanism study. Through this project, we hope to evolve some lead compounds with novel mechanism for future AD drug candidate development and verify the proof of concept that endogenous PS1-BACE1 regulating pathway may be employed as an original therapeutic target for AD treatment.

3-α-木通萜酸是项目组前期经高通量筛选首次发现的一个PS1-BACE1相互作用抑制剂，然而其价格昂贵，天然来源有限。我们在其五环三萜骨架的启发下，以价廉易得、具有类似骨架的白桦脂酸为原料，经初步结构改造后获得一个现阶段活性和细胞毒性均优于3-α-木通萜酸的化合物XYT472B。本课题拟以XYT472B为研究起点，基于代谢及活性导向的合成策略，对XYT472B以及白桦脂酸进行更加系统的结构修饰和功能评价，并结合光亲核标记探针分子的设计合成，确定该类化合物的作用模式，验证PS1-BACE1这一内源性调控通路作为新型AD药物研发靶标的可行性，进而发展具有全新结构骨架和治疗机制的AD治疗药物先导化合物。

天然产物是先导化合物的一类重要来源。五环三萜类天然产物种类繁多，生物活性广泛，但囿于其药理学机制不够明确，体内生物利用度不高，故该类化合物的临床应用有限。本研究课题基于白桦脂酸这一来源广泛、价廉易得的代表性五环三萜结构骨架，在反转其天然3-β-羟基为3-α-羟基构型的基础上，围绕其作为PS1-BACE1 相互作用抑制剂，进行了一系列结构改造和构效关系研究，先后合成了100余个具有一定多样性化学空间的白桦脂酸类衍生物，并发现了五个活性较好、毒性较低的化合物，确定化合物ZCL616可作为本课题后续研究的先导化合物；初步阐明了该类化合物的作用机制，其结合蛋白位于γ-分泌酶的PS1亚基的非催化活性中心区域，因而并不抑制γ-分泌酶的剪切活性。.此外，在本课题研究过程中，还发表研究论文一篇，中国发明专利四项，递交WIPO专利申请一项，其中两项中国申请获得授权；培养博士研究生两名，硕士研究生一名。