靶向脑干组胺N-甲基转移酶抗大鼠运动病作用研究

The mechanism underlying the pathogenesis of motion sickness is still not clearly understood, and there are no ideal preventive and therapeutic drugs for this illness. Increasing evidences suggest that enhanced histaminergic neurotransmission in involved in the motion sickness, and antihistamine agents have remarkable efficacy on motion sickness by acting on histamine H1 receptors to block the histaminergic neurotransmission. Since histaminergic nerve fibers are extensively distributed in the brain, blockage of the histaminergic neurotransmission in the brain areas unrelated to motion sickness will lead to obvious side effects. In the central nervous system, histamine is mainly inactivated through histamine N-methyltransferase (HNMT). Our preliminary results revealed that HNMT level in the brainstem of susceptible dogs and rats was lower than that of insusceptible animals, and tacrine, an HNMT inhibitor could more easily induce motion sickness in these animals. Thereby, we suppose that if we promote the expression of HNMT, the development of motion sickness could be inhibited. Meanwhile, the side effects induced by antihistamine agents can be avoided significantly since this method does not block the normal histaminergic neurotransmission. Therefore, the present study is designed to investigate the anti-motion sickness effect of targeting HNMT in the brainstem of rats in order to develop new drugs against motion sickness using HNMT as new target .Therefore, this study is important in future to help us ensure the health of people travelling or working under the environments including space flight, aviation, and seafaring.

运动病详细的发病机制迄今未明，亦缺乏理想的防治药物。国内外研究虽已证明运动病的发生与脑内组胺能神经传递活动增强有关，且抗组胺药的抗运动病效果显著。抗组胺药作用于组胺H1受体，阻断了组胺能神经传递，由于组胺能神经纤维分布广泛，与运动病发生无关区域的组胺能正常的神经传递受到阻断，副作用较大。在脑中，组胺的灭活主要由组胺N-甲基转移酶（HNMT）催化。我们的前期实验结果显示，运动病敏感的毕格犬、大鼠其脑干HNMT水平比不敏感动物低，且使用HNMT抑制剂他克林更易诱发毕格犬、大鼠产生运动病。由此，我们设想，若促进HNMT的作用，可能会抑制运动病的发生，因其不阻断正常的组胺能神经传递，可避免目前的抗组胺药所引起的副作用。因此，本研究拟开展靶向脑干HNMT抗大鼠运动病作用研究，为以HNMT为新靶点研究开发新的抗运动病药物提供依据，对促进航空航天及航海等特殊环境下作业人员和旅行居民的健康具有重要意义。

运动病详细的发病机制迄今未明，亦缺乏理想的防治药物。国内外研究虽已证明运动病的发生与脑内组胺能神经传递活动增强有关，且抗组胺药的抗运动病效果显著。抗组胺药作用于组胺H1受体，阻断了组胺能神经传递，但组胺能神经纤维分布广泛，与运动病发生无关区域的组胺能正常的神经传递受到阻断后，副作用较大。在脑中，组胺的灭活主要由组胺N-甲基转移酶（HNMT）催化。本课题通过调节大鼠脑干迷走神经背侧复合体（DVC）部位和臂旁核（PBN）部位内组胺N-甲基转移酶（HNMT）的水平，探讨HNMT在运动病中的作用，为靶向干预脑干HNMT抗运动病提供依据。课题采用旋转刺激诱发比格犬和大鼠产生运动病，检测HNMT在脑干表达的变化。比格犬和大鼠全身使用HNMT抑制剂他克林，再行旋转刺激后，观察对运动病发生的影响。此外，在大鼠脑干微注射H1R抑制剂异丙嗪，验证组胺能神经传递参与了运动病的发生。最后，采用脑内微注射方法在大鼠脑干微注射慢病毒载体干扰或加强HNMT表达，验证HNMT表达改变与运动病的关系。我们发现：1）运动病敏感的毕格犬、大鼠延髓HNMT 水平比不敏感的动物水平低；2）使用的HNMT抑制剂他克林可以剂量依赖性的缩短比格犬的呕吐潜伏期和减少大鼠0.15%糖精水饮用量，说明使用他克林后更易诱发毕格犬、大鼠的运动病，并且增加大鼠延髓的组胺水平。3）脑干DVC和PBN部位注射异丙嗪能阻断的组胺能神经活动，从而抑制运动病的发生；4）旋转刺激后，DVC部位HNMT表达量显著增加，而PBN部位HNMT表达变化无统计学意义；而前庭功能锻炼后，DVC部位HNMT表达增加，但PBN部位HNMT表达下降；5）慢病毒载体在体导入HNMT基因，显著增加大鼠脑干HNMT表达量，同时旋转刺激后大鼠0.15%的糖精水饮用量显著增加，减轻运动病的发生；6）慢病毒载体在体导入HNMT干扰基因，显著降低大鼠脑干HNMT表达量，同时0.15%的糖精水饮用量显著降低，加重运动病的发生。脑干组胺N-甲基转移酶水平与大鼠运动病的发生呈负相关。诱导脑干DVC部位的HNMT高表达或者增加其活性，可抑制运动病的发生。