氟[18F]标记的DTBZ衍生物的合成及用于囊泡单胺转运体显像的实验研究

中枢神经系统的2型囊泡单胺转运体（VMAT2）是神经核医学重要示踪靶点之一，VMAT2显像在神经精神类疾病的研究中具有重要价值。国外已有大量C[11]标记的二氢丁苯那嗪(DTBZ)应用于VMAT2显像研究的报道,而F[18]标记DTBZ的研究较少。本项目拟合成新的F[18]标记的DTBZ衍生物18F-FB-(+)-DTBZ和18F-FP-(+)-DTBZ，并进行一系列药效与药理学实验研究，评价其应用价值。化学合成研究包括标记前体的合成与结构确证、自动化18F标记工艺与质控。药效药理学研究包括生物分布、受体阻断试验、药代动力学、安全性，正常与动物模型的放射自显影、小动物PET显像等。本研究从多角度探讨18F标记的DTBZ衍生物对VMAT2的亲和性与选择性，探讨其用于活体内VMAT2显像的应用价值，为PET技术应用于VMAT2的示踪研究提供F[18]标记的正电子药物。

中枢神经系统的囊泡单胺转运体（VMAT2）与多种神经精神类疾病有关，是神经核医学领域的重要示踪靶点之一。正电子发射计算机断层（PET）技术是从分子水平研究神经系统疾病的理想工具之一，而合适的正电子药物是必备工具。本项目研制了2种用于VMTA2示踪成像的正电子示踪药物18F-(+)-FB-DTBZ 和18F-(+)-FP-DTBZ，完成了化学合成、结构测定、18F标记、系统临床前药理学、安全性等研究，为临床研究解决了关键技术。我们采用合适的原料，经过12步化学合成，制备了结构单一的标记前体化合物(+)-TsOB-DTBZ和(+)-TsOP-DTBZ及其对照品(+)-FB-DTBZ和(+)-FP-DTBZ，完成了各步中间体和终产物的结构测定，并进行了合成工艺的优化研究。在合成研究中，我们首次精确测定了3个关键中间体（TBZ、DTBZ、(+)-BnO-DTBZ）的绝对构型。标记前体与K18F在催化剂作用下，一步法生成18F-(+)-FB-DTBZ 和18F-(+)-FP-DTBZ，经纯化后，放射化学纯度均大于98%。动物分布结果表明，这两种药物均能通过无损的血脑屏障，具有较高的脑摄取值（分别为1.3%和1.1%ID，2min），并且在靶区（纹状体）具有高放射性浓聚，背景区（小脑）放射性摄取值较低。其中18F-(+)-FP-DTBZ的靶/非靶比值( ST/CB) 达到了6.1。靶部位的药物摄取能被特异性阻断，表明其对VMAT2具有结合特异性。我们采用microPET技术，在活体动物内获得了清晰的脑显像图，正常大鼠纹状体（靶区域）呈显影清晰并且双侧对称，而非靶区（小脑）呈低放射性摄取（ST/CB=8.2， 80-120min）。比较之下，在单侧损毁的PD模型大鼠中，其未损毁侧呈高摄取，损毁侧放射性摄取较低。这些结果与动物的病理与形为学呈高度一致性。安全性试验结果，小鼠对药物的耐受剂量超过人体用量的1000倍，表明药物对人十分安全。为了便于临床推广应用，我们还研发了一种计算机控制的半自动化18F标记方案，具有合成时间短（<60 min）、产率高、纯度好（>98%）等优点，十分有利于临床应用。总之，本项目研制、筛选了用于VMAT2示踪的正电子药物18F-(+)-FP-DTBZ，具有良好的临床应用前景。