EV71 3C蛋白酶抑制剂的设计、合成及抗病毒活性研究

Enterovirus 71 (EV71) is one of the major causative agents of hand, foot, and mouth disease (HFMD), which is prevalent in Asia. Thus far, there are no prophylactic or therapeutic measures against HFMD. The 3C protease from EV71 play important roles in viral replication and is therefore ideal drug target. In this project, we will design and synthesize some novel structure of EV71 3Cpro inhibitors based on the lead compound and the structure of EV71 3Cpro. Then we will carry out a full SAR study for the lead compound, and obtain some better biologically active lead compounds via further biological assay, pharmocokinetic study and safety evaluation.

手足口病（HFMD）是一种由肠道病毒引起的婴幼儿传染病，主要病原是肠道病毒71型(EV71)，目前对于EV71的感染者缺乏特异、高效的抗病毒药物。EV71 3C蛋白酶负责多聚蛋白中多个位点的切割在病毒多聚蛋白前体的加工中发挥主要作用，可以作为有效的抗病毒靶点。因此，开发有效的EV71 3C蛋白酶抑制剂对治疗手足口病具有重大的意义。在本项目中，我们拟基于前期研究发现的先导化合物，进一步根据EV713C蛋白酶结构特点，设计并合成系列结构新颖的EV713C蛋白酶抑制剂并对化合物进行系统的SAR研究，通过生物活性筛选、初步药代动力学研究和初步安全性评价，以期发现活性更优的先导化合物用于临床前候选化合物的研究。

我们设计并合成了一系列小分子肽类化合物用于病毒水平上抑制肠道病毒71型(EV71)和小鼠诺如病毒(MNV)。结果表明，大部分化合物具有良好的抗病毒活性。7个化合物表现出较好的抗EV71活性(EC50 < 0.010 μM)，优于阳性药AG7088。化合物DC402266、DC402267和DC402269显示了潜在的广谱抗病毒活性(EV71，EC50 < 0.10 μM；MNV, EC50 < 0.10 μM)。本研究为进一步开发抗病毒药物提供了重要的研究思路。