三种蒲桃属植物中基于PTP1B抑制间苯三酚类活性成分的发现及其初步作用机制研究

Diabetes and obesity, which affect hundreds of millions of people around the world, are pressing global health problems. More and more studies show that protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) is closely related to the prevention and treatment of Type II diabetes mellitus and obesity. PTP1B, a signifcant negative regulator in insulin and leptin signaling pathways, has emerged as a promising drug target for Type II diabetes mellitus and obesity. However, to date, no PTP1B inhibitors are available for clinical application. Previously, the applicant found that the acetone extract from the seeds of Eugenia jambolana had significant inhibitory activity against PTP1B. Bioassay-guided investigation of this extract led to the isolation and structural elucidation of 15 new phloroglucinol derivatives. Meanwhile, three species of the genus Syzygium were screened out through in vitro PTP1B inhibitory and HPLC-MS analysis. The bioactive phloroglucinol derivatives would be separated by activity tracking method and determined on the basis of extensive spectroscopic data analysis and physicochemical properties. After that, we will evaluate the PTP1B inhibitory activity of these compounds and discuss their structure-activity relationship. At the same time, the molecular docking software will be used to investigate the action sites of inhibitors with PTP1B. The findings would promote the usage and development of the genus Syzygium in pharmaceutical industry, and provide natural-derived leading compounds against diabetes and obesity.

糖尿病和肥胖症影响着数以亿计的人口，是全球亟待解决的健康问题。越来越多的研究表明抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)与Ⅱ型糖尿病和肥胖症的防治密切相关，其已成为发展抗Ⅱ型糖尿病和肥胖症新一代药物重要靶点。然而目前临床还没有被批准应用的PTP1B抑制剂。申请人前期发现海南蒲桃种子粗提物具有显著的PTP1B抑制活性，以此为导向，采用植物化学的手段从该粗提物中分离了15个新的显示选择性、活性显著的间苯三酚衍生物。同期体外PTP1B抑制实验筛选出我国西南地区分布的滇西蒲桃等三种蒲桃属植物，HPLC-MS分析均显示该类间苯三酚衍生物信号。本项目拟通过活性跟踪的方法对该类活性成分进行分离纯化，应用波谱学技术确定单体成分结构，进行活性评价，探讨该类化合物构效关系，并利用分子对接软件考察其抑制PTP1B受体的作用位点，相关结果为该类化合物深入研究奠定良好基础，为抗糖尿病及肥胖症先导物的发现提供模板结钩。

糖尿病和肥胖症影响着数以亿计的人口，是全球亟待解决的健康问题。越来越多的研究表明抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)与Ⅱ型糖尿病和肥胖症的防治密切相关，其已成为抗Ⅱ型糖尿病和肥胖症新一代药物研发重要靶点之一。蒲桃属植物资源丰富，全球约500余种，在传统医药学中，多种蒲桃属植物被用于糖尿病及肥胖症的治疗，但其药效物质基础尚不明确，对单体化合物活性的研究更为缺乏，严重限制了该属植物在降糖降脂方面进一步的开发利用。体外PTP1B酶活筛选实验表明滇西、贵州及阔叶蒲桃枝叶提取物具有显著的PTP1B抑制活性，本项目以此活性为导向，深入系统分离纯化上述三种蒲桃属植物粗提物中的抗PTP1B有效组分。迄今为止，本课题从三种蒲桃属植物中共分离鉴定单体化合物111个，主要包括多酚类、三萜类及黄酮类等结构类型，其中6个化合物为未经文献报道的新化合物。研究结果丰富了蒲桃属植物天然产物的结构类型。体外PTP1B抑制活性筛选结果表明结构中含有2-羟基-2,3-二氢色原酮母核的间苯三酚衍生物具有显著的PTP1B抑制活性，其IC50值范围为0.96-2.80 μM，多个化合物的作用强于合成的PTP1B抑制剂3-(3,5-dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonicacid-[4-(thiazol-2-ylsulfamyl)-phenyl]-amide及天然PTP1B抑制剂熊果酸。另外，体外细胞毒实验结果表明，部分三萜类化合物对肝癌细胞HepG2表现出一定的生长抑制。本课题的研究工作为抗糖尿病及肥胖症活性先导化合物的发现提供了模板结构，为我国自主产权的PTP1B抑制剂的开发提供了科学依据和实验基础，同时为蒲桃属植物资源进一步的开发利用提供了科学依据。