TGFβ-BMPRⅡ-Smad信号通路在肺动脉高压血管重塑中的分子机制及丹酚酸A干预作用研究

The down-regulation of bone morphogenetic protein receptor (BMPR) is an important symbol in the origin and development of pulmonary arterial hypertension (PAH). But the role of BMPR and its up- and down-stream proteins in pulmonary vascular remodeling are still to be revealed. Our previous work has found that BMPRⅡ expression and Smad phosphorylation level were significantly down-regulated in PAH rats, while Salvianolic acid A (SAA) can relieve this phenomenon. The present study will employ experiments in molecular, cell, organ and in vivo levels with the key point of TGFβ-BMPRⅡ-Smad pathway to investigate the mechanisms of this pathway and the related molecule in pulmonary vascular remodeling in PAH, including the phenotypic transformation of vascular smooth muscle cells, the injury of endothelium cells and epithelial-mesenchymal transition. In addition, with the help of the intervention effect of SAA the regulation mechanism of this pathway in vascular remodeling will be further verified. Also, the applicability of BMPRⅡ as a drug target for the treatment of PAH will be evaluated through the establishment of BMPRⅡ agonist screening model. This study is of great value in elucidating the pathogenesis of pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension, and provides a new theoretical basis for the discovery of new targets for the prevention and treatment of PAH. Moreover, it will also provide new ideas and approaches for the research of anti-PAH drugs.

骨形成蛋白受体（BMPR）下调是肺动脉高压（PAH）发生发展的重要标志，但对BMPR及其上下游蛋白在PAH血管重塑中的作用机制尚不清楚。课题组在前期工作中发现，在野百合碱诱导的大鼠PAH模型中，BMPRⅡ表达和Smad磷酸化水平明显下调，而这一过程被丹酚酸A（SAA）所逆转。本项目拟以TGFβ-BMPRⅡ-Smad信号通路为切入点，在分子、细胞、组织和整体动物水平，研究该信号通路及其下游蛋白在血管平滑肌细胞表型转化、内皮细胞损伤和间质转化中的作用机制，利用SAA干预进一步验证该信号通路在PAH血管重塑中的调控作用。通过建立BMPRⅡ激动剂的筛选模型，诠释BMPRⅡ作为抗PAH药物靶点的可能性。本项目将有助于进一步了解PAH血管重塑发生的病理生理机制，为寻找和确证防治PAH的新药物靶点奠定基础，对发现和研究新型防治PAH药物提供新思路和新途径。

肺血管重塑是肺动脉高压发生发展的重要病理基础。骨形成蛋白受体（BMPR）下调是肺动脉高压发生发展的重要标志，但对BMPR及其上下游蛋白在肺动脉高压血管重塑中的作用机制尚不清楚。本项目在前期研究工作基础上，在分子、细胞、组织和整体动物水平，研究了TGFβ-BMPRⅡ-Smad信号通路及其下游蛋白在血管平滑肌细胞表型转化、内皮细胞损伤和间质转化中的作用机制，并通过丹酚酸A干预进一步验证了该信号通路在肺动脉高压血管重塑中的调控作用。.本项目主要完成的研究内容有：①野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型的建立及优化；②评价丹酚酸A对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型的预防作用并探讨其作用机制；③评价丹酚酸A对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型的治疗作用；④丹酚酸A对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压治疗作用验证及其作用机制深入研究；⑤丹酚酸A对肺动脉高压大鼠肺血管功能的影响；⑥丹酚酸A对肺动脉高压大鼠血管重塑的影响；⑦丹酚酸A对压力负荷所导致的右心室重构的影响及其机制研究；⑧丹酚酸A对TGFβ诱导的肺动脉内皮细胞间质转化作用的影响及机制研究；⑨丹酚酸A对缺氧诱导的肺动脉内皮细胞间质转化作用的影响及机制研究；⑩丹酚酸A对肺动脉平滑肌细胞的作用及机制研究；⑪肺动脉高压发病机制及药物靶点的网络药理学初步研究等。本项目解释了肺动脉高压发生发展血管重塑发生的病理生理机制，也为寻找和确证防治肺动脉高压的新药物靶点提供了科学实验数据，对发现和研究新型防治肺动脉高压药物提供了一条新思路和新途径。