草苁蓉环烯醚萜苷介导NF-κB和Nrf2通路保护肝损伤机制

草苁蓉是长白山珍贵药用植物。我们的前期研究表明，其活性成分环烯醚萜苷对肝损伤具有保护作用，可提高肝抗氧化酶活性，下调肝iNOS和COX-2表达，上调肝HO-1表达。COX-2、iNOS和 HO-1是肝损伤的重要治疗靶点，受MAPKs/NF-κB以及MAPKs/Nrf2通路的调控，形成MAPKs/Nrf2/HO-1以及MAPKs/NF-κB/iNOS&COX-2&HO-1的信号网络。本课题拟从分子、细胞和整体水平，以NF-κB和Nrf2为切入点并延伸到上游MAPKs途径，阐明草苁蓉环烯醚萜苷介导MAPKs/Nrf2以及MAPKs/NF-κB信号通路调节COX-2、iNOS和 HO-1机制以及与肝损伤保护作用的关系，以阐明在此信号网络中其发挥肝保护作用的主要靶点。本项目对长白山草苁蓉开发以及肝脏疾病的防治具有重要意义，具有广阔的应用前景，将为我国东北边疆地区和少数民族地区的经济发展做出贡献。

草苁蓉是长白山珍贵药用植物。因具有滋补强身、延年益寿之功效，被誉为“不老草”。课题组在前期研究中发现，其环烯醚萜活性部位具有抗炎和抗肝脏化学致癌作用。并分离出其主要环烯醚萜苷boschnaloside和7-deoxyepiloganic acid，证实了草苁蓉环烯醚萜有效部位对四氯化碳以及脂多糖/氨基半乳糖联合诱导的肝损伤具有保护作用，减少肝组织炎性介质生成，抑制肝细胞氧化应激和凋亡。而iNOS、COX-2和HO-1是肝损伤及保护的重要靶点，受NF-κB和Nrf2的调控，形成NF-κB、Nrf2到iNOS、COX-2和HO-1的信号通路。因此，本课题研究草苁蓉环烯醚萜苷介导Nrf2和NF-κB调节iNOS、COX-2和HO-1表达的机制，以阐明在此信号通路中草苁蓉环烯醚萜苷发挥肝保护作用的可能机制。课题组的动物实验结果显示，草苁蓉环烯醚萜有效部位对乙酰氨基酚、四氯化碳以及脂多糖/氨基半乳糖联合所致的肝脏氧化应激和肝细胞凋亡均具有抑制作用。同时，抑制肝组织炎症介质的生成，下调肝组织NF-κB活化及iNOS、COX-2表达。草苁蓉环烯醚萜苷有效部位增强肝组织抗氧化及解毒能力，上调肝组织Nrf2核转位及其下游HO-1蛋白表达。细胞实验结果则显示，草苁蓉环烯醚萜苷降低过氧化氢及脂多糖所致肝细胞氧化应激，抑制肝细胞凋亡。草苁蓉环烯醚萜降低肝细胞炎性介质生成，此作用与NF-κB介导的肝细胞iNOS和COX-2表达下调有关。这与动物实验结果一致。另外，草苁蓉环烯醚萜苷增强肝细胞Nrf2核转位，但未引起肝微粒体HO-1的上调。这可能至少部分是与NF-κB通路对HO-1表达调控的交叉干扰有关。至于其它转录因子参与HO-1调控的可能性，课题组正在进行后续研究。本研究提示，草苁蓉环烯醚萜苷对肝损伤具有保护作用，降低肝脏氧化应激和炎性反应；此保护作用与肝组织iNOS、COX-2和HO-1的调控有关；而这些靶点的调控至少部分是由其上游Nrf2和NF-κB介导的。本项目对肝损伤的发病机制研究与防治策略以及长白山草苁蓉资源的开发和利用具有重要意义，为我国东北边疆地区和少数民族地区的经济发展做出贡献。