炎性复合体在滋养细胞应激伤害中的作用机制研究

炎性复合体是近年来发现的天然免疫识别机制，是国际研究前沿和热点。炎性复合体是由模式识别受体构成的多蛋白复合体，特异性识别细菌和代谢产物等病原或损伤相关分子模式。滋养细胞的病原感染和代谢产物应激是损害妊娠建立和维持、导致妊娠疾病的重要诱因。单增李斯特菌和布鲁氏菌是显著亲嗜胎盘的人畜共患致病菌，感染发病率持续上升；代谢产物尿酸单钠和三磷酸腺苷异常增多也与流产等妊娠疾病密切相关，这些应激因素影响妊娠结局的机制亟待阐明。本项目着眼于国家畜牧业发展和生殖健康需求，以炎性复合体在滋养细胞应激伤害中的作用为研究主线，以单增李斯特菌、布鲁氏菌、尿酸单钠、三磷酸腺苷作为应激伤害因子，以炎性复合体与妊娠疾病的关联、滋养细胞炎性复合体的存在形式、功能作用、活化机制为主要研究内容，深入研究滋养细胞炎性复合体在母-胎界面病理损伤中的作用，阐明滋养细胞炎性复合体的激活机制，从而为妊娠感染和代谢疾病的治疗奠定基础。

炎性体是由模式识别受体构成的多蛋白复合体，识别病原或损伤相关分子模式。滋养细胞是母-胎界面的主要细胞成分，滋养细胞的病原感染和代谢产物应激是损害妊娠建立和维持、导致妊娠疾病的重要诱因。本项目以炎性体在滋养细胞应激伤害中的作用为研究目标，揭示炎性体在母-胎界面病理损伤中的作用，阐明滋养细胞炎性体的激活机制，从而为妊娠感染和代谢疾病的治疗奠定基础。项目组围绕总体研究目标，完成了任务书工作计划，并拓展了研究内容，取得了较好研究成果。已发表标注“国家自然科学基金”资助（31172298）的研究论文7篇，SCI 论文3篇，其中IF>5的论文2篇，整理及投递中的SCI论文将有4篇；培养博士2名，硕士4名，1人获得2012年吉林省第三批拔尖创新人才称号。研究发现滋养细胞存在多种炎性体形式，并对AIM2、NLRP3和IFI16进行了深入研究，一定程度上揭示了这些炎性体在滋养细胞应激伤害中的作用机制，为妊娠感染的临床干预和治疗奠定了一定基础。项目组对原设定研究内容进行拓展，进行了炎性体调控信号的研究，以期发现新调控炎性体活化的小分子药物，发现中草药提取物京尼平和化学合成药LXR配体对炎性体具重要调控作用，为炎性体相关疾病的治疗提供参考。主要结果为：（1）滋养细胞表达NLRP3炎性体相关分子，李斯特菌诱导滋养细胞NLRP3炎性体活化，并且妊娠感染中NLRP3基因缺失小鼠表现更为明显的妊娠异常，表明NLRP3炎性体在抵抗李斯特菌妊娠感染中起重要作用；（2）滋养细胞AIM2信号能抑制李斯特菌胞内增殖，调节免疫细胞的趋化AIM2基因缺失导致母胎界面细菌定植及垂直传播增加，这些结果证明滋养细胞AIM2信号是重要的抵抗单增李斯特菌妊娠感染的宿主防御机制；（3）李斯特菌妊娠感染导致胎盘细胞死亡，进而发现病原双链DNA诱导滋养细胞的非坏死性凋亡形式的细胞死亡，并且该效应依赖于IFI16，从而揭示该信号在胎盘屏障抵御感染中起重要作用；（4）子痫前期孕妇胎盘中IFI16明显增多，并且滋养细胞中IFI16介导双链DNA诱导的sFlt-1和sEng这两种子痫前期关键因子的产生，该结果有助于揭示子痫前期疾病发生机制；（5）京尼平明显抑制NLRP3和NLRC4炎性体活化，进而发现其通过抑制自噬调控炎性体活化，在体实验表明其抑制炎性体相关的腹膜炎和肺炎，从而揭示京尼平是治疗炎性体相关疾病的潜在药物。