梗阻性黄疸靶控输注丙泊酚的药效、药代动力学及麻醉药代谢相关酶的研究

梗阻性黄疸病理生理的特殊性决定了围手术期的并发症高发生率及高死亡率早已引起广大外科及麻醉医生的注意和重视，提高对黄疸患者的临床麻醉质量对此类手术的预后至关重要。.本课题把梗阻性黄疸作为一个特定的人群研究丙泊酚在靶控输注时的药效动力学和药代动力学的改变，以提高这种静脉麻醉药给药方法的准确性和安全性。.同时比较系统有代表性地研究梗阻性黄疸患者中与麻醉药物代谢密切相关的代谢酶的变化，包括I相代谢反应酶系统（细胞色素P450氧化酶系统）、Ⅱ相代谢反应同工酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGTs）、及Ⅲ相代谢同工酶（有机阴离子转运多肽OATP家族）。其研究结果将会更好地指导麻醉药物的临床使用，对于确保围术期手术与麻醉的安全，减少术后并发症，提高生存率具有积极的意义。

已按照项目计划顺利完成了各项试验。所取得的科研成果汇报如下：.阻黄患者丙泊酚药效动力学研究的结果：总胆红素不是丙泊酚药效动力学的显著影响因素，也就是说黄疸患者在分梯度靶控输注丙泊酚时的药效动力学没有显著改变。分梯度靶控输注丙泊酚可以减少低血压等并发症的发生。在效应位靶控输注（TCI）丙泊酚时，以BIS与MAP作为效应指标，丙泊酚的效应位消除速率常数ke0不受黄疸这一生理状态的影响。但是，BIS的ke0显著大于MAP的ke0，即BIS效应比MAP效应出现快得多。这也就很好地解释了临床上意识和MAP降低的不同步现象，提示我们在临床使用靶控输注时，在启动及调高靶控浓度时应注意延迟性低血压的可能；而在苏醒期间还应考虑到即使意识已恢复，仍有可能出现低血压，尤其是黄疸病人。.阻黄患者丙泊酚药代动力学研究的结果：梗阻性黄疸对单次注射以及靶控输注丙泊酚的药代动力学均无显著影响。究其原因主要是由于参与代谢丙泊酚的主要两类酶即Ⅱ相代谢酶UGTs（UGT1A1、1A6、2B1 mRNA）和I相代谢酶CYP3A4 mRNA的表达在梗阻性黄疸患者的肝脏内都未见明显降低。.阻黄患者中与麻醉药物代谢密切相关的代谢酶的研究结果: ①梗阻性黄疸患者与正常肝组织的I相代谢酶CYP3A4 mRNA在肝脏中的表达无显著性差异；②阻黄大鼠的Ⅱ相代谢酶UGT1A1、1A6和2B1mRNA的表达未见明显降低，相反在胆管阻塞的早期，还有明显的上调，随后由于阻黄疾病状态的持续，三酶mRNA的表达有明显回落。③Ⅲ相代谢同工酶（有机阴离子转运多肽OATP家族）的研究：Oatp1主要在肾脏表达，黄疸组大鼠肾脏Oatp1表达量较对照组明显降低；Oatp2主要在肝脏表达，黄疸组大鼠肝细胞基底膜上Oatp2表达量较对照组明显降低；但是主要在小肠表达的Oatp3，黄疸组大鼠小肠Oatp3表达量显著高于对照，阳性例数明显较对照组强。