瞬时受体电位M8（TRPM8）对前列腺癌侵袭和转移影响及其机制的研究

转移性前列腺癌是前列腺癌的主要死因和目前的治疗难点。Ca2+是细胞内重要的信使，参与了包括前列腺癌的在内的肿瘤细胞增殖、分化、迁移和侵袭的调控过程，目前已成为肿瘤治疗的新靶点。瞬时受体电位M8（TRPM8）是新近发现的受雄激素受体（AR）调控的前列腺特异性Ca2+通道，申请人的前期研究表明TRPM8能通过破坏细胞内Ca2+稳态而抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC-3的增殖和迁移，并易化其凋亡。本课题拟在此基础上，采用基因沉默等基因调控手段以及使用TRPM8通道激动剂和（或）阻断剂的方法，结合荷瘤裸鼠动物模型和TRPM8基因敲除小鼠动物模型，揭示TRPM8对前列腺癌细胞迁移、侵袭以及肿瘤转移的影响，并阐明其机制。进而探讨通过TRPM8这一靶点干预前列腺癌转移的可能性，为前列腺癌的基因治疗奠定理论基础。

转移性前列腺癌是前列腺癌的主要死因和目前的治疗难点。Ca2+是细胞内重要的信使,参与了包括前列腺癌的在内的肿瘤细胞增殖、分化、迁移和侵袭的调控过程,目前已成为肿瘤治疗的新靶点。瞬时受体电位M8(TRPM8)是新近发现的受雄激素受体(AR)调控的前列腺特异性Ca2+通道，申请人的前期研究表明TRPM8能通过破坏细胞内Ca2+稳态而抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC-3的增殖和迁移，并易化其凋亡。本课题研究内容：采用基因调控手段以及使用TRPM8通道激动剂和(或)阻断剂的方法，结合荷瘤裸鼠及转基因前列腺癌小鼠（TRAMP）动物模型，探讨TRPM8通道对前列腺癌细胞生物学行为的影响。结果：体内及体外实验表明，干扰TRPM8活性（激活、过表达以及干扰）均能通过诱导细胞周期阻滞而抑制前列腺癌细胞的生长，并抑制其迁移；手术去势能下调小鼠泌尿生殖道trpm8表达，表明trpm8为AR所调控；TRAMP小鼠正常前列腺组织TRPM8表达量相对较低，而原位肿瘤组织和骨转移肿瘤组织表 达量相对较高,其中骨转移肿瘤组织最高。其机制在于破坏细胞内Ca2+稳态，上调促凋亡蛋白表达，同时下调抗凋亡蛋白表达。意义：揭示TRPM8对前列腺癌细胞迁移、侵袭以及肿瘤转移的影响，并阐明其机制，为前列腺癌的基因治疗奠定理论基础。