IL-33及ILC2参与合并特应性皮炎的斑秃的发病机制研究

Alopecia areata (AA) is a common inflammation, non-scarring hair loss disease, with the innate immunity system involved. AA is highly related to Atopic Dermatitis (AD). Patients with AD and AA present more severe hair loss and are more resistant to treatment, which suggests that AD could be an aggravated factor of AA. It is demonstrated that IL-33- type 2 innate lymphoid cell ( ILC2) contributes to the pathogenesis of AD. However, the role of IL-33-ILC2 in the pathogenesis of AA is still unclear. In our previous research, we found that the serum level of IL-33 was significantly higher pre-treatment and decreased after treatment in the AA patients with atopic diseases. It suggests that IL-33-ILC2 could contribute to the pathogenesis of AA. In this research, we plan to study the expression features of IL-33 and ILC2 in patients with AA, and imitate the process of AA combined with AD by the mouse models. Molecular biology experiments, cells experiments, and protein experiments will be used in this study, in order to elucidate the inner connections between AA and AD, and to figure out the role of IL-33-ILC2 in the pathogenic mechanism of alopecia in these diseases from the clinical phenotype to cell level and to mRNA level. This study will help to elucidate the pathogenic mechanism of AA and find a new potential target for the therapy of severe type of AA.

斑秃（AA）是一种常见炎症性、非瘢痕性脱发性疾病，其发病过程与固有免疫密切相关。AA与特应性皮炎（AD）共病程度较高，且合并AD的AA患者脱发病情严重并对治疗抵抗，这提示AD可能是AA加重的因素。现已证实IL-33-2型固有淋巴样细胞（ILC2）对AD的发生有重要推动作用，但它在AA中的作用尚不清楚。前期研究发现，有特应性素质的AA患者血IL-33治疗前显著升高，治疗后下降，提示IL-33-ILC2可能参与AA的致病过程。本课题拟通过研究IL-33及ILC2在人类斑秃的表达情况，并利用动物模型模拟合并AD的AA，综合运用分子生物学实验、细胞实验、蛋白实验等多种手段，从临床表型、细胞水平到mRNA水平，以研究AA和AD的内在联系及IL-33-ILC2在此类疾病中对脱发的致病机制。本研究将为阐明斑秃的致病机制及寻找治疗重症斑秃的新靶点提供启发。

斑秃（Alopecia areata, AA）是一种主要以 I 型免疫反应为主的自身免疫性脱发疾病。近年来研究发现，伴有特应性疾病的斑秃患者的免疫状态变得更加复杂，且部分患者对常规治疗无效。为此，本课题回顾性分析了斑秃合并特应性疾病患者的临床特征，探究了这些患者的免疫状态特点；使用JAK抑制剂治疗难治性斑秃患者，评估其临床疗效与安全性，并通过研究临床特征及治疗前后外周血相关因子变化，分析影响疗效的因素；同时，本课题将度普利尤单抗用于治疗一例合并特应性皮炎的斑秃患者，使其头发再生及复色，初探了斑秃再生白发在精准治疗中的意义。重要研究结果及科学意义如下：.（1）回顾性分析发现合并特应性疾病的斑秃患者更容易出现Th2偏移，提示合并特应性疾病是斑秃中的一个亚群。因此当我们诊疗该类患者时，应及早识别疾病特征，予以精准治疗。.（2）相比于单纯斑秃组，斑秃合并特应性皮炎组IL-4、IL-10、IL-13的水平升高，IL-5的水平下降，这提示斑秃合并特应性皮炎的免疫状态与单纯斑秃不同，合并Th2型免疫反应疾病特应性皮炎的斑秃患者不仅是Th1型细胞因子的作用，同时也具有Th2及固有免疫的作用。因此当我们治疗该类患者时，要针对Th1、Th2及固有免疫同时治疗。.（3）在本研究中，JAK抑制剂对大部分难治性斑秃患者有效（24/30，80%），43.33%患者出现不良反应，但大多可自愈。这提示JAK抑制剂治疗斑秃的有效率较高，且不良反应较轻，可作为斑秃患者常规治疗无效时的二线治疗用药。.（4）JAK抑制剂治疗后血IL-10及IL-15水平下降，IL-13水平升高；有效组患者治疗后CXCL11及TSLP下降，而无效组患者治疗后CXCL11及TSLP升高。这提示Th2型细胞因子升高可能由于Th1型趋化因子治疗后下降，导致Th1/Th2的平衡向Th2偏移；CXCL11和TSLP可能与疾病持续时间及严重程度相关。.（5）度普利尤单抗治疗可使患者的再生白发完全复色，且复色速度与正常毛发生长速度相似。这提示IL-4和/或IL-13可能参与了斑秃中毛囊黑素细胞的损伤过程，而再生白发在斑秃中的持续再生可能是II型免疫占优势的临床生物标志物。