中央杏仁核-基底前脑神经环路在辨别学习中的功能研究

Discrimination learning is important for successful interactions with a complex environment. It is known that the central amygdala (CeA) is involved in discrimination learning, but the underlying the neural circuitry mechanism is largely unknown. Here we report that the activity of a subpopulation of CeA GABAergic neurons expressing protein kinase C-delta (PKC-δ+) modulates the formation, but not expression, of discrimination learning. We show that PKC-δ+ neurons specifically project to the substantia innominata (SI), a cholinergic-enriched region of the basal forebrain and preferentially target GABAergic neurons in SI. Optogenetic manipulation revealed that the activity of PKC-δ+ neurons is required for the formation, but not expression, of discrimination learning in a Go/No-Go behavioral task. In this project, we will combine Cre knock-in and transgenic mice, in vivo optogenetic, in /ex vivo electrophysiology, rabies monosynaptic retrograde tracing system and the photometry system with the Go/No-Go behavioral paradigm to study the role of CeA and BF in acquisition and expression of discrimination learning and underlying cellular and neural circuit mechanism. Our research will facilitate the understanding of discrimination learning and related psychiatry diseases.

生物体通过辨别学习可对差异的外界刺激做出适度的反应，对个体在复杂的环境中生存至关重要。基底前脑和中央杏仁核是参与辨别学习的重要脑区。研究发现基底前脑的胆碱能神经元能同时表征奖赏和惩罚相关的非条件刺激，抑制其电活动会导致小鼠对外界感觉刺激的辨别能力缺损。功能MRI的研究也提示中央杏仁核可能通过间接激活胆碱能系统调制大脑皮层的电活动，影响动物对外界刺激危险程度的区分。但基底前脑和中央杏仁核如何参与外界刺激信息辨别所知甚少。我们前期的研究结果表明，中央杏仁核的Protein Kinase C delta神经元可特异性地和基底前脑胆碱能神经元形成突触联系，光遗传学技术抑制PKC-δ神经元电活动可干扰小鼠的辨别学习能力。本项目将结合Cre转基因小鼠、光遗传学和光纤钙信号记录，研究中央杏仁核和基底前脑在辨别学习的形成及表达等阶段的作用；并且探讨中央杏仁核和基底前脑调节辨别学习的神经环路机制。

关联学习是将条件刺激（比如声音，光等）与能引起生理反应的非条件刺激（比.如水，电击等）建立起联系的过程。经过强化学习, 生物体可以根据条件刺激预测奖赏或危险进而灵活地控制行为，这对于其在复杂的环境中生存是必需的。目前对编码关联学习中强化信号的神经环路机制阐述尚不明确。中央杏仁核是整合和控制传统条件反射的一个关键脑区，但是其在调控强化学习中的细胞类型特异性神经环路机制并不清楚。为了解决这个问题，我们通过小鼠强化学习模型Go/No-Go行为范式，结合光遗传学、神经追踪、在体多通道记录、光纤钙信号以及膜片钳技术，研究了中央杏仁核侧部亚区（CeL）两类神经元在Go/No-Go强化学习中的活性动态和功能，并且阐明了一条具有细胞类型特异性的神经环路。.本文主要研究内容如下：.（1）探究了CeL区域不同类型神经元在强化学习中的活性变化：通过光纤钙信号和光遗传学技术，探究了CeL两类分布相对独立的抑制性神经元-表达生长激素抑制素（SOM）的神经元和蛋白激酶C的神经元（PKC-δ）在Go/No-Go强化学习中的活性变化。结果发现仅PKC-δ+神经元通过编码厌恶性强化信号参与到小鼠Go/No-Go强化学习的获得。.（2）探究了CeL调节强化学习的神经环路：顺向和逆向神经追踪技术揭示了CeL.的PKC-δ+神经元可以特异性地投射到基底前脑的无名质SI亚区。并且这一神经环路通过传递厌恶性的强化信号可以双向调节小鼠在Go/No-Go范式中的强化学习。.（3）阐明了中央杏仁核-无名质神经环路调节强化学习的机制：凋亡SI.区域的谷氨酸能神经元可以阻断直接激活这一神经环路诱导的条件位置厌恶。这表明SI区域的谷氨酸能神经元作为一个中继站，接受了来自PKC-δ+神经元传递的厌恶性信号。此外，SI区域的谷氨酸能神经元又将厌恶性信号传递到了缰核LHb区域做进一步的加工。.综上所述，本研究通过多种神经生物学技术首次揭示了中央杏仁核-无名质神经.环路通过编码厌恶性强化信号可以双向调节小鼠在Go/No-Go 范式中的强化学习这一现象，并且详细阐明了该神经环路调节强化学习的机制。