常压高浓度氧对tPA溶栓时间窗的作用及机制研究

缺血性脑血管病的治疗，除FDA批准的唯一的早期溶栓(tPA)治疗外，目前仍无特效的神经保护治疗方法,而且溶栓治疗有严格的时间窗,且存在很严重的副作用，如颅内出血等。tPA时间窗的最根本原因与脑微血管损伤、血脑屏障破坏有关。最近我们和其他实验室的研究均显示缺血性脑血管病早期进行短期氧治疗能起到神经保护作用，且不会增加氧化应激的风险。氧疗法分为两种：高压氧疗法（HBO）和常压高浓度氧（NBO）治疗。HBO治疗缺血性脑血管病的禁忌症以及设备条件均限制了其临床广泛应用。此课题回答以下两个问题：1、NBO治疗是否可以减少tPA引起的出血？2、NBO治疗减少tPA引起出血的机制？在这项研究中，我们将验证假设：脑缺血时，NBO治疗可以减少tPA治疗引起的脑出血性损伤，通过抑制缺血脑微血管MMP-2和9活性，减少紧密连接蛋白降解和血脑屏障的破坏，从而降低tPA引起的脑出血，延长tPA溶栓时间窗。

迄今为止，tPA溶栓是治疗急性缺血性中风唯一有效的手段。但是tPA溶栓却只有很狭窄的时间窗，即在中风发生3-4.5小时之内。本项目首次证明，常压高浓度氧可以有效延缓脑缺血大鼠BBB损伤进程，从而为tPA溶栓赢得时间。常压高浓度氧与tPA溶栓联合应用，可以协同提高脑保护效果，显著改善大鼠急性期神经损伤症状、降低脑梗死面积、降低24h死亡率。本项目首次提出，在中风发生后尽早接受常压高浓度氧治疗，可以通过有效降低微血管中基质金属蛋白酶MMPs的活性，减缓脑微血管紧密连接蛋白Claudin-5和Occludin的降解，从而减缓血脑屏障的损伤。受本项目资助，发表SCI论文7篇，其中有2篇发表于国际权威杂志Stroke；还发表于中文核心期刊9篇。该项目研究结果受到国内外同行的关注，分别在2014年香港举办的海内外华人自由基大会和2015年在芝加哥举办的美国神经科学大会上做大会报告。在本项目支持和培养下，青年研究人员获得了多项课题资助，包括国自然面上项目1项、青年基金1项；还有多项人才资助项目，包括国家公派留学基金委国家公派高级研究学者及访问学者项目、北京市科技新星计划等。本项目培养博士研究生3名，其中毕业1人，在读2人。研究生在博士在读期间，成功申请国自然青年基金1项、获得国家优秀研究生奖学金1人。培养硕士研究生4人，毕业3人，在读1人。本项目支持参加4次国内外学术会议，共8人次，其中大会报告2人次、海报展示1人次：邀请国内外专家学术交流5人次。