甲钴胺对内源性神经干细胞的调控在新生儿缺氧缺血性脑病中的作用及机制研究

Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is defined as perinatal asphyxia-induced hypoxic-ischemic brain injury. HIE is the most common cause of death and disability in human neonates. However, there are currently no valid and effective treatments and methods. The death of neurons and glial cells caused by HIE is the primary reason of death or serious neurological sequelae in HIE. Exogenous signal molecule treatment to enhance the proliferation and differentiation of endogenous NSCs to supplement and replace necrotic cells is a new breakthrough in the treatment of HIE. Our previous study found that mecobalamin can significantly improve brain damage caused by HIE in mice. Methylcobalamin changes histone methylation and changes the gene expression pattern of NSCs, and promoting the proliferation and differentiation of NSCs. The purpose of this project is to explore the protective effect of mecobalamin in HIE brain injury, based on the HIE mouse model, and its effect on the fate of endogenous NSCs proliferation and differentiation, and the epigenetic mechanisms involved. Our study provides theoretical basis and new ideas for the clinical treatment of HIE, and provides a theoretical basis for the future application of small molecule drugs in brain injury diseases.

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指围生期窒息导致的缺氧缺血性脑损伤。HIE是引起新生儿死亡和中枢神经系统损害的重要危险因素，但目前仍缺乏公认的有效治疗药物和方法。HIE导致部分脑区神经元和胶质细胞的大面积死亡，是HIE患儿死亡或患有严重神经系统后遗症的根本原因。基于神经干细胞（NSCs）增殖分化的调控机制，利用外源信号分子，提高内源性NSCs增殖分化能力，补充和替换坏死的细胞，是治疗HIE的新突破点。本课题前期研究发现，小分子药物甲钴胺可以显著改善HIE造成的小鼠脑损伤。并证明甲钴胺影响组蛋白甲基化水平，改变基因表达模式，促进NSCs增殖、分化等。本项目拟以小鼠HIE模型为基础，详细剖析甲钴胺在HIE脑损伤中的保护作用，及其对内源性NSCs增殖分化命运的影响，和所涉及的表观遗传学机制。为HIE的临床治疗提供了良好的研究基础和新思路，为小分子药物在脑损伤疾病中的临床应用提供理论依据。

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是威胁新生儿生命健康的严重疾病，目前尚无统一有效的治疗手段。缺氧及血流动力学改变引起的脑细胞损伤是引起新生儿死亡和中枢神经系统损害的根本原因。基于神经干细胞（NSCs）增殖分化的调控机制，利用小分子药物，提高内源性NSCs增殖分化能力，补充和替换坏死的细胞，是治疗HIE的新突破点。我们构建了HIE小鼠模型，证实甲钴胺能够有效改善HIE引起的脑组织损伤。体内、外实验均证明了甲钴胺能抑制缺氧导致的NSCs凋亡，促进其增殖，促进其分化为神经元和星形胶质细胞。进一步， 我们证实了甲钴胺调控NSCs的表观遗传学机制，即通过ERK通路，提高组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）三甲基化水平，此种组蛋白修饰能够改变靶基因启动子区域染色质结构，促进增殖和分化相关基因的转录，包括Sox2、Ngn1、NeuroD1、GFAP。本项目首次揭示了甲钴胺对NSCs命运决定的调控作用，构建了多潜能因子、命运决定因子、表观遗传因子及蛋白翻译后修饰等在NSCs命运决定阶段的相互作用网络。本项目为HIE的临床治疗提供了良好的研究基础，提供了新思路、新视角，为小分子药物在脑损伤疾病的临床应用方面提供理论依据。