NLRP1炎性小体通过NF-kappaB信号通路调控类风湿关节炎滑膜炎症的机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a synovitis mainly autoimmue disease, its etiology is still not clear. We found in a previous study NLRP1 gene promoter region and rs878329 SNP polymorphism and the pathogenesis of RA has significant correlation, but NLRP1 how to involve in the pathogenesis of RA is not yet clear. The study show NLRP1 can be combined with a number of protein molecules to the formation of inflammasomes, which interact with IKKK-gama, NF-kappaB. We believe that NLRP1 inflammasomes may be increase the expression of a variety of inflammatory cytokines through the activation of NF-kappaB signaling pathway involved in RA synovial inflammation process. We intend to collect peripheral blood and synovial fluid, synovial fluid of RA patients, to detect the NLRP1 inflammatory molecules and cytokine expression and using NLRP1 gene knockout mice the observation NLRP1 gene deletion on collagen-induced arthritis model further use of the TALEN gene knockout technology NLRP1, NF-κB knockout cell lines were established, observe NLRP1 inflammatory mechanisms involved in the inflammatory response via NF-κB signaling pathway. This study is expected to provide a new target for the clinical treatment of RA.

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性滑膜炎为主的自身免疫性疾病，其病因至今未明。我们在前期研究中发现NLRP1基因启动子区rs878329 SNP多态性与RA的发病具有显著相关性，但NLRP1如何参与RA的发病目前尚不清楚。研究显示NLRP1可结合数个蛋白分子形成炎性小体，后者可与IKKK-gama、NF-kappaB相互作用。我们认为NLRP1炎性小体可能通过激活NF-kappaB信号通路上调多种炎症因子的表达，从而参与RA的滑膜炎症过程。我们拟收集RA患者的外周血及滑膜、滑液，检测NLRP1炎性小体相关分子及细胞因子的表达情况，并采用NLRP1基因敲除小鼠观察NLRP1基因缺失对胶原性关节炎模型的影响，进一步使用TALEN基因敲除技术分别建立NLRP1、NF-κB等基因敲除细胞系，观察NLRP1炎性小体通过NF-κB信号通路参与炎性反应的机制。本研究将有望为RA的临床治疗提供新的靶点。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以慢性滑膜炎为主的系统性自身免疫性疾病，其发病后3年内大部分患者出现骨质破坏、关节畸形、功能障碍甚至残疾，严重危害患者的身心健康。RA至今尚无根治办法，是国际公认的重大难治性疾病。RA的病因至今未明，既往的研究结果支持遗传和环境因素是主要的发病原因，二者可能通过影响免疫系统对自身抗原的反应性而增加RA的易感性，但对于自身抗原如何打破自身免疫耐受的机制仍然不清楚。1992年，Matzinger教授提出危险信号学说，揭示了固有免疫系统在RA等自身免疫性疾病发病机制中的作用。NLRP1是固有免疫中重要的模式识别受体，感染、损伤、衰老等各种危险因素可激活NLRP1、形成炎症复合体，促进IL-1β、IL-18等炎症因子的释放，从而启动炎症反应。我们在前期研究中发现 NLRP1 基因启动子区SNP rs878329的多态性与RA的发病具有显著相关性，但NLRP1如何参与RA的发病尚不清楚。在本研究中，我们检测了RA和OA患者血清IL-1β水平，发现RA患者IL-1β水平显著升高（22.4±128.3pg/ml），但与OA患者（8.9±17.3pg/ml）相比无明显差异，且IL-1β与ESR、CRP、RF、CCP等反应RA疾病活动性及预后的因素均无相关性。我们进一步使用NLRP1基因敲除小鼠，观察其对胶原性关节炎小鼠模型的影响，发现与野生型小鼠相比，NLRP1基因敲除小鼠的关节炎发生更早、发病率更高、关节炎症程度更重，提示NLRP1可能在RA的发病中起保护作用。我们还构建了人RA滑膜成纤维细胞NLRP1基因敲除细胞系，建立了研究NLRP1基因在RA的发病机制中的作用的良好地研究平台，将为后续研究提供较好的帮助。