O-GlcNAc蛋白糖基化调控肿瘤代谢的分子机制的研究

Metabolism is fundamental to cell growth. It is now accepted that altered metabolism is one of the key hallmarks of cancer. Tumor cells take up glucose at a much higher rate as compared to normal cells, and metabolize it preferentially through the glycolytic pathway even in the presence of oxygen. Such an altered metabolic phenotype has endowed tumor cells with proliferative advantages and contributed to the cell malignancy. Therefore, understanding how the altered metabolism is regulated at molecular levels and the impact on tumor development has become a hot topic in cancer biology nowadays. This proposal aims at investigating the role of a protein glycosylation termed O-linked N-acetylglucosamine in regulating glucose metabolism (particularly glycolysis and the pentose phosphate pathway), and its effect on tumor development and metastasis. We plan to focus our study on lung and breast cancer and employ a combination of biochemical, analytical, and chemical approaches. We expect that this proposed research will further enhance our current understanding in the role of protein glycosylation in tumor development and progression, and provide a solid foundation for new anti-cancer therapies.

代谢是细胞赖以生存的基础。而代谢的异常被公认为肿瘤的基本特征之一。肿瘤细胞能从环境中汲取大量的葡萄糖，并在有氧状态下通过糖酵解途径来获取ATP能量。这种代谢的异常能赋予肿瘤特异性的增殖优势，促进肿瘤的恶性生物学行为。因此研究肿瘤代谢异常的调控机制和对肿瘤发生发展的影响成为了当前肿瘤生物学研究的热门和前沿领域。本项目将针对肺癌和乳腺癌两种高发性的恶性肿瘤，以糖酵解和磷酸戊糖代谢为重点的研究对象，利用生物化学、分析化学、细胞生物学等研究方法，在分子、细胞和生物体三个层面上深入探讨蛋白的N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）修饰调控糖代谢的分子机制；并进一步揭示O-GlcNAc糖基化对肿瘤细胞恶性行为如细胞增殖、侵袭和转移等的影响。本项目的实施对于深入、系统揭示蛋白糖基化修饰在肿瘤病变中的作用，促进新型抗肿瘤药物的研发具有重要的意义。

本项目以蛋白质的乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）修饰为研究对象，以该修饰调控肿瘤细胞的葡萄糖代谢和生物学行为的作用机制为主要切入点，从分子、细胞培养、临床样本组织等多层次来深入研究O-GlcNAc糖基化调控肿瘤细胞糖代谢途径的分子机制；研究并阐明O-GlcNAc糖基化介导的肿瘤代谢异常对肿瘤恶性行为的影响。我们完成了该项目的既定研究目标：1）采用基因表达调控以及酶的活性调控两种方式干预肿瘤细胞内O-GlcNAc糖基化的水平，进一步分析糖基化水平的变化对肿瘤细胞糖代谢活性的几个重要指标的影响，从而建立了O-GlcNAc糖基化水平与细胞糖代谢的联系；2）在分子机制层面，我们选取了糖酵解的关键代谢酶：磷酸甘油酸激酶1（PGK1）为主要研究对象，深入探讨了糖基化修饰的功能，发现了糖基化一方面激活PGK1的酶活，另一方面诱导PGK1进入线粒体定位；3）运用体外培养的肿瘤细胞、小鼠肿瘤移植模型、和临床肿瘤样品为实验体系，阐明了PGK1的表达量以及糖基化程度对肿瘤生长具有促进作用。4）受本项目资助，在国际性杂志上发表SCI文章4篇，有三名博士生顺利毕业并获得理学博士学位。