氮桥杂环新烟碱杀虫剂的设计合成与生物活性研究

Neonicotinoids acting on the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are one of the hot-spots in the field of new pesticides innovation of global. The resistance problem is becoming more serious and the toxicity of honeybee is being accentuated because neonicotinoics are used frequently. To design and synthesis leading compounds with new structures and novel mode of action is very important for the research and has potential application prospects..This project designs and synthesizes series of azabridged neonicotinoids based on the structure of oxabridged neonicotinoid cycloxaprid and using nAChRs as target. The bioactivites against various insects are measured. The influence of the subsitutes on nitrogen atom and on bridged ring and the size of bridge ring to the bioactivities and antagonistic effect will be investigated. Then, the equations of QSAR are estabilished and the structure characters of nAChRs antagonist are generalized. The binding mode is tried to investigated through docking between the structures of oxa(aza)bridged ring compounds and AChBP based on the crystal structure of nAChRs antagonist GYM/AChBP complex. The target of this project is to find high activities leading compounds and to solve the resistance problem of agriculture crop protection, which is significant for the research of new pesticides and pest management.

作用于烟碱型乙酰胆碱受体的新烟碱类杀虫剂研究是国际上农药创制的热点领域之一。由于新烟碱化合物的频繁使用，抗性问题日益严重，蜂毒问题逐渐突出。基于靶标设计合成结构新颖、作用机制独特的新先导具有重要的研究价值和潜在的应用前景。.本项目以烟碱型乙酰胆碱受体为靶标，从氧桥杂环新烟碱杀虫剂环氧虫啶结构出发，设计合成含氮的桥杂环系列化合物，测试化合物对各种害虫的生物活性，详细考察氮原子和桥杂环上取代基、桥杂环的尺寸对活性及nAChRs的拮抗作用的影响，构建QSAR方程，总结烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂具备的结构特征。利用拮抗剂GYM与AChBP的复合物晶体结构和桥杂环化合物的结构，以AChBP为受体蛋白进行分子对接，尝试初步建立氧（氮）桥杂环拮抗剂的作用模型。本项目旨在发现高活性先导化合物，为解决农业害虫的抗性防治问题寻找新的途径，对于新农药创制和农业重要害虫防治具有重要意义。

作用于烟碱型乙酰胆碱受体的新烟碱类杀虫剂研究是国际上农药创制的热点领域之一。由于新烟碱化合物的频繁使用，抗性问题日益严重，蜂毒问题逐渐突出。基于靶标设计、合成结构新颖、作用机制独特的新先导对于新农药创制和农业重要害虫防治具有重要意义。. 本项目基于氧桥环新烟碱杀虫剂环氧虫啶的结构，变换桥环上的氧原子为具有多种修饰可能的氮原子，设计合成了七个系列的化合物，保持环氧虫啶结构中的氯吡啶基团不变，分别合成了七元和八元氮桥环带取代基的苯胺系列，苯肼系列和脂肪胺系列化合物，比较了七元和八元氮桥环的尺寸变化对活性的影响，确定了七元环活性更高之后，又将七元氮桥环的氮原子上的取代基团变换为取代苄胺，氧胺、酰肼和含氮杂环胺，共合成了四个系列；随后固定活性最高的氮桥环结构，改变氯吡啶亚甲基结构，引入各类基团，合成了第七个系列化合物。测试了所合成的七个系列的化合物对半翅目害虫苜蓿蚜和褐飞虱及鳞翅目害虫粘虫的活性，总结了结构和活性之间的构效关系和规律。结果发现带2,4-二甲基，2,5-二甲基苯基的二个七元氮桥环化合物对褐飞虱的活性LC50要比环氧虫啶高了近1个数量级，对苜蓿蚜的活性和环氧虫啶相当，对粘虫的活性要比商品化的吡虫啉高出7倍左右。在此基础上还对部分系列的化合物进行了蜜蜂毒性的测试，比较氮桥环化合物的结构中不同部位及基团变换对蜜蜂毒性的影响，结果表明在活性基本保持的基础上，毒性最低的是带有对溴吡啶亚甲基氮桥环化合物，其在24小时，48小时的蜜蜂触杀毒性分别为0.885,0.659 μg/蜂，比对照邻氯吡啶亚甲基化合物氮桥环化合物的毒性分别要低13.27倍和26.46倍，比对照吡虫啉毒性低3.15倍和8.08倍，比对照环氧虫啶毒性低6.08倍和5.66倍；最后还采用计算机辅助设计手段，利用拮抗剂GYM与AChBP的复合物晶体结构和桥环新烟碱杀虫剂的代表性化合物环氧虫啶和氮桥环的高活性化合物的结构，以AChBP 为受体蛋白进行分子对接，详细研究了氧桥和氮桥环化合物与受体之间的结合模式。