肌萎缩脊髓侧索硬化症关键致病基因的细胞模型及分子机制研究

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is one of the four major neurodegenerative diseases. The main pathological feature of ALS is the progressive loss of patients' motor neurons. However, the understanding about the mechanism causing ALS is still poor, as well as its prevention、diagnosis and therapies. Recent studies show the mutations on human gene TDP-43,FUS,VCP,and SIGMAR1 in neurons are genetically linked to ALS, suggesting these genes are critical for ALS disease. Little is known about the molecular mechanisms of how the mutant gene cause ALS. In this project, we will firstly knockout these genes in neuron to study the functions by investigating the transcription、expression of the whole genome. Then, we will focus on the proteins interacted with these gene products，and try to uncover the biological pathways that the ALS related proteins invoved in，and the neuron apoptosis pathways. In order to further study TDP-43,FUS,VCP,SIGMAR1, we will induce the ALS patiens' fibroblasts into neurons, and investigate the roles of genes in a genetic background of ALS disease.At last, we can prove our hyperthesis in the ALS fruitfly or rat.The accomplishment of this project will improve our understanding about the molecular mechanism of ALS, and can be a basis for developing efficient prevention、diagnosis and therapies for ALS disease.

肌萎缩脊髓侧索硬化症ALS是四大常见的神经退行性疾病之一，神经元丧失为该病病征之一，其发病机理不清楚，仍缺乏有效的预防和治疗方法。人们对人类ALS病理分析发现，TDP-43，FUS，VCP，SIGMAR1基因突变是家族性ALS的病因之一。然而，这些基因突变如何导致ALS疾病发生，其分子机制尚不明确。本项目拟构建ALS致病基因缺失的神经元细胞模型，研究致病基因在神经元细胞中参与调节的生理过程，以及对神经元细胞凋亡过程的调节，揭示这些致病基因在正常神经元细胞中的生物学功能；通过建立ALS病变神经元细胞模型，研究ALS致病基因突变导致ALS疾病发生的分子机制；通过ALS疾病的果蝇及大鼠动物模型的研究，验证ALS致病基因的分子致病机制。。

肌萎缩脊髓侧索硬化症ALS是四大常见的神经退行性疾病之一，其发病机理不清楚，仍缺乏有效的预防和治疗方法。FUS，SIGMAR1基因突变将导致典型的ALS疾病病症。然而，其中的分子机制尚不明确。本项目构建FUS，SIGMAR1基因缺失细胞模型，开展了致病基因功能方面的研究，发现了SIGMAR1在细胞的囊泡运输、自噬作用、钙离子通道释放及内质网应激方面均起作用，着重研究了SIGMAR1在这些生理活动中的分子机制，以及这些分子机制对ALS疾病发生发展的影响。此外，根据项目实施情况，我们增加了其他神经退行性疾病致病基因敲除及致病基因特定结构域敲除等探索性工作，发现了阿尔兹海默症致病基因APP跨膜结构域缺失导致细胞线粒体形态和功能异常。这些数据可为揭示神经退行性疾病的致病机制提供线索，为人们寻找药物靶点、开发治疗方法及创新药物提供有力的理论依据。