胃内可停留给药系统的构建及应用研究

The development of long-lasting oral drug delivery systems can potentially improve medication adherence by decreasing administration frequency, which is crucial to achieve desired clinical outcomes. Dosage forms with the ability to reside and release in the gastric cavity have been developed for this application. Unfortunately, the materials used for their fabrication have been largely limited to thermoplastic and thermosets. Expanding the repertoire of materials available for system fabrication stands to expand the potential set of applications by imparting significantly improved safety. In this project, a set of “clickable” stimuli-responsive tough hydrogels is proposed to enable “reaction-induced aggregation” which can facilitate safe gastrointestinal tract passage of gastric resident dosage forms. We believe that this strategy will open a new window for solving medication non-adherence, which shows great potential for the treatment of human disease including cancer and infectious diseases.

发展具有长效作用机制的口服给药系统是降低口服频率并解决病人不遵医嘱服药的突破口，也是改善疾病临床治疗效果的迫切需求，成为目前精准医学和转化医学领域亟待解决的关键问题。胃内可停留口服剂型具有长时间停留胃内并持续释放药物的能力，是解决该领域所面临问题的有效途径。然而，目前所报道的胃内可停留载药系统主要受限于热塑性和热固性弹性体，并且实现胃内停留的方法较单一，即主要通过口服制剂在胃内发生弹性形变而形成大尺寸，而且胃排空机制不完善，所以一直以来饱受安全性问题的困扰。在本项目中，申请人拟发展一类“可点击”刺激响应型高强度水凝胶，同时提出一种通过“反应诱导聚集”实现胃内停留的新策略，并在此基础上构建具有触发和坍塌双重安全排出能力的胃内可停留口服剂型。该项研究工作将为发展具有长效作用机制的口服给药系统并解决病人不遵医嘱服药这一重要临床转化医学问题提供新途径，有望为传染病、肿瘤等重大疾病的治疗提供新策略。

不遵医嘱服药，是指临床病人不按照医生要求服药，比如擅自减药、换药或者停药，是一个普遍存在的公共卫生问题，也是临床治疗中公众用药的一个误区，尤其对精准医疗的实施产生重大影响。不遵医嘱服药轻则加重病情进展或导致疾病复发，严重时会危及生命，严格遵照医嘱治疗是减少疾病长期治疗过程中复发率和死亡率的关键。因此，如何设计和发展具有长效作用机制的给药系统，显著降低病人的服药频率，成为目前精准医学及转化医学领域亟待解决的关键问题。口服给药是指药物经口服后被胃肠道吸收入血，再通过血液循环进入病灶部位或全身组织，达到治疗疾病的目的。相比其他给药方式，口服给药简便，不直接损伤皮肤或黏膜，是病人普遍接受也最为广泛使用的方式。胃肠道内可停留口服剂型具有长时间停留胃肠道内并持续释放药物的能力，是解决该领域所面临问题的有效途径。然而，目前所报道的胃内可停留载药系统主要受限于热塑性和热固性弹性体，并且实现胃内停留的方法较单一，即主要通过口服制剂在胃内发生弹性形变而形成大尺寸，而且胃排空机制不完善，所以一直以来饱受安全性问题的困扰。在本项目中，申请人发展了一类基于点击反应的刺激响应型高强度水凝胶，同时提出通过表面涂层和反应诱导驻留实现药物胃肠道长时间停留的新策略，在此基础上构建了多种胃肠内可停留口服剂型，并在多种疾病模型中进行了系统验证。该项研究工作为发展具有长效作用机制的口服给药系统，提高药物在胃肠道的停留和解决病人不遵医嘱服药这一重要临床转化医学问题提供了新途径，有望为传染病、肠道疾病、肿瘤等重大疾病的治疗提供新策略。