基于串联质谱和离子迁移质谱的手性药物识别机制和方法研究

Chiral analysis of drugs is an important topic for drug development and quality control. Our preliminary study indicated that chiral analysis by tandem mass spectrometry (MS/MS) and ion mobility mass spectrometry (IM-MS) might be based on different mechanisms for chiral recognition and that higher assembly of diastereomeric complexes tended to allow better chiral differentiation in IM-MS, and a novel binuclear copper bound tetrameric diastereomeric complex was found with theoretical calculation in our study. In this project, based on our preliminary study, chiral drugs with various structures will be combined with various chiral selectors to allow systematic investigation and comparison of the MS/MS and IM-MS behaviors of their diastereomers, in efforts to understand the differences of MS/MS and IM-MS in chiral recognition mechanism and the effect of assembly degree of diastereomers on chiral recognition. Theoretical calculation will be conducted to explain the structural differences of diastereomers and obtain insight into the mechanism of chiral recognition. Chiral analysis of drugs with various structures by MS/MS and IM-MS will be established and applied to chiral analysis of drugs in complex samples. The implementation of this project will allow development of rapid and sensitive methods for chiral analysis of drugs and enable us to have better understanding on the fundamentals of chiral recognition.

手性药物的识别检测在药物开发和质量控制等方面具有重要的作用。我们在前期工作中发现基于串联质谱和基于离子迁移质谱的手性识别方法在手性识别机理上存在差异，而且更高聚合态的非对映异构体复合物在离子迁移质谱上普遍能产生更好的手性区分，结合理论计算我们还发现了一种新型的双铜四聚非对映异构体复合物结构。本项目拟在前期工作基础上，对具有不同结构类型的手性药物加入不同手性选择剂生成的非对映体复合物的串联质谱和离子迁移质谱进行系统的分析，明确这两种质谱方法对不同结构药物的手性识别的差异以及非对映体复合物的不同聚合态对手性识别的影响，并结合理论计算研究非对映体复合物的结构特征及其差异，阐明手性识别机理；同时系统建立不同结构类型的手性药物的串联质谱和离子迁移质谱手性识别方法，实现复杂样品中手性药物的质谱分析检测。本项目的开展将有助于发展快速、灵敏的药物手性识别方法并能更深入地了解药物手性识别的理论。

手性药物识别在药物的研发和质量控制等方面极其重要，与药物的有效性、安全性息息相关。我们在前期工作中发现基于串联质谱和离子迁移质谱的手性识别方法在手性识别机理上存在差异，且更高聚集形态的复合物在离子迁移质谱上能产生更好的手性区分，基于前期的研究基础，本项目主要针对以下几个方面进行深入研究：1）针对普萘洛尔、奥美拉唑、氯吡格雷等手性药物开展了研究，通过调整质谱条件包括压力、温度、流速等，不同金属离子、混合比例、手性选择剂等，有效检测到了丰富的非对映体复合物；2）针对普萘洛尔、奥美拉唑、氯吡格雷产生的复合物，实现了串联质谱和离子迁移质谱的手性识别与区分, 其中手性氨基酸选择剂的结构和聚集程度对手性识别结果有显著影响；3）针对不同金属离子和含有不同侧链的手性氨基酸选择剂进行实验与理论计算，探讨金属离子、手性选择剂侧链在手性识别中的角色，挖掘手性识别机理，对比串联质谱和离子迁移质谱手性识别机理之间的差异。本项目的开展将有助于更深入地了解手性识别的理论，为未来更多手性药物质谱识别方法的开发，奠定了有效的基础。