药物蛋白组学与AD生物标志物和药物新靶点研究

Our preliminary proteomic studies have found that a variety of multiple proteins in the brain of transgenic AD mouse were consistent with that in serum of AD patients. These proteins expressions in serum were closely related the cognitive ability (MMSE), suggesting that these proteins might be the potential biomarkers for AD early diagnosis and therapeutic evaluation. Based on this, the present project is planned to further develop the new drug targets and the new models for AD, and AD-related mechanism. The main contents include: 1).Observe the protein expression profiles after drug treatment in AD transgenic mouse by proteomic study, and found the proteins sensitive to drug treatment and associated with AD pathology. 2). Identify the above proteins in a variety of animal models of AD, such AD transgenic mouse, aging mouse and cholinergic nerve damaged model. We wish to find an animal model much close to AD patients. 3). Investigate the regulation and expression of key proteins or biomarkers. To investigate AD pathogenesis and the possibilities of these proteins as drug targets. Key issues: to find the indices of integration of AD patients and animal models in preclinical drug evaluation, and AD animal model which is strong correlated with the clinic.

申请者前期蛋白组学研究发现转基因AD鼠脑内多种蛋白与AD病人血清中的改变一致，它们在血清中的表达水平与认知能力（MMSE）密切相关。提示这些蛋白是潜在的AD早期诊断、评价疗效的生物标志物。本项目拟进一步开展AD药物新靶点，新模型及AD相关机理研究。主要内容包括：1. 药物蛋白组学研究，AD转基因动物在药物治疗后的蛋白表达谱的改变，找出对药物治疗敏感，与AD病理改变相关的蛋白；2. 在多种AD动物模型上验证，已发现的标志物及药物敏感蛋白的表达，以确定与AD病人更为接近的痴呆动物模型；3. 关键蛋白或生物标志物的表达、调控研究，探讨AD发病机理及这些蛋白作为药物靶点的可能性。拟解决关键问题：寻找新的人—动物模型一体化的抗AD药物新靶点，及药效评价新指标，建立新型AD药物评价模型并阐明某些AD发病机理。

阿尔茨海默病（AD、老年痴呆）的发病机理不清，但病理损伤与病情进度与β-淀粉样改变和神经元的tau磷酸化有关，近年来大量的影响Aβ代谢的新药候选药物在临床试验中均告失败。AD药物的开发前景很是悲观，很多制药公司不得不放弃这一领域的研究，因而找到新的病理学改变证据，对寻找药物新靶点和开发新药至关重要。首先，我们对前期AD病人血清蛋白组学结果进行了验证，以证实在动物模型中是否有相同或相似的变化，从数十个差异蛋白中经过多轮筛选，挑出6个蛋白在多种AD动物模型上验证，它们分别为东莨菪碱模型，大鼠脑室注射Aβ模型，早衰SAMP8模型，自然衰老大鼠模型及APP/PS1转基因模型，发现在这6个蛋白中有三个蛋白，cofilin-2，VDAC1和cathepsin B在多种AD动物模型中表现与在病人血清中的改变一致，且可被抗AD药物多奈哌齐，美金刚等逆转。在进一步的血清蛋白组学研究及扩大样本的研究中，我们又进一步发现多个可作为AD诊断的生物标志物蛋白，其中包括多种载脂蛋白及ITI-H4等蛋白。这些蛋白有可能成为用于临床诊断和药效评价的AD生物标记物，对疾病进行早期诊断，一些蛋白可作为潜在的药物靶点，进行更深入的研究。上述工作发表研究论文5篇，待发表论文3篇，参加学术会议并报告7次，申请专利1项。