吡喃并吡唑类AKR1C3选择性抑制剂的设计、优化和分子机制研究

AKR1C3 is recognized as a new drug target for castration-resistant prostate cancer (CRPC). AKR1C3 is a member of AKR superfamily with high identity and flexible binding pocket, which results in a shortage of selective inhibitor for drug development targeting AKR1C3. We recently identified S18 as a potential AKR1C3 inhibitor. The present study will focus on increasing its selectivity by structural optimization. Using the structure-based and computer-aided optimization method, a serial compounds with parent structure will be designed and synthesized, and their activity and selectivity will be assessed. Most importantly, their inhibitory and selective molecular basis will be studied using structural biology and computer-aided drug design methods. The aim of this study is to obtain selective AKR1C3 inhibitors and their molecular basis to provide a new direction for development of AKR1C3 inhibitor as anti-CRPC drugs.

AKR1C3是当前备受关注的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗的新靶点。然而，AKR1C3属高同源性家族成员，而且与抑制剂结合时会产生诱导契合作用，致使其选择性抑制剂设计充满挑战。我们前期已构建AKR1C3选择性抑制剂筛选和结构生物学平台，发现具有全新骨架结构的强效抑制剂S18。共晶结构显示，其作用模式新颖。但S18的选择性不高，亟需进一步的结构改造和修饰。. 本项目拟采用生物电子等排、分子动力学模拟等多种药物设计手段，以共晶结构为基础，设计并合成新型吡喃并吡唑类AKR1C3抑制剂，综合它们的活性和选择性，优选出2-3个先导化合物。进而利用我们发展的独特共晶培育技术，开展先导化合物与AKR1C3及各亚型的共晶结构研究，结合构效关系分析，寻求AKR1C3选择性抑制剂的化学结构特征，阐明AKR1C3识别选择性抑制剂的分子机制，为靶向AKR1C3的新型抗CRPC药物发现奠定坚实的理论基础。

AKR1C3是当前备受关注的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗的新靶点。然而，AKR1C3属高同源性家族成员，而且与抑制剂结合时会产生诱导契合作用，致使其选择性抑制剂设计充满挑战。前期研究工作中，我们发现了具有全新骨架结构的强效吡喃并吡唑类AKR1C3抑制剂。共晶结构显示，其作用模式新颖。但该化合物的选择性不高，亟需进一步的结构改造和修饰。. 本项目在原有工作基础上，根据共晶结构，针对SP1、SP2、SP3口袋设计、合成了50个以上的吡喃并吡唑类AKR1C3抑制剂。利用已建立的AKR1C3选择性抑制剂筛选平台，测试了这些化合物的抑制活性和选择性。结果显示19个衍生物的AKR1C3抑制活性IC50小于1μM，5个衍生物的IC50小于250nM，化合物的选择性由原来的2倍提高到650倍以上。. 利用我们发展的独特共晶培育技术，课题组开展了多个化合物与AKR1C3及各亚型的共晶结构研究，结合构效关系分析发现：（1）当化合物对SP1口袋具有较深入且较充分占据时，化合物能获得较高的选择性。（2）化合物与靶标之间存在较普遍的相互诱导契合作用。因此，在进行抑制剂设计时，可先考察设计的抑制剂对靶标AKR1C3的SP1口袋的占据情况，再进一步考察其与同源蛋白AKR1C1的结合情况，从而更为准确地预测所设计抑制剂的选择性。这些研究结果为靶向AKR1C3的新型抗CRPC药物发现奠定了坚实的理论基础。. 在完成本项研究工作的同时，课题组通过广泛的合作，开展了基于实体的新结构类型AKR1C3抑制剂的筛选工作，从数百个化合物中发现了多个香豆素类、黄酮类、五环三萜类、呫吨酮类AKR1C3抑制剂。其中，香豆素类化合物表现出了良好的AKR1C3抑制活性和选择性，最优化合物的IC50值为0.31μM，选择性大于800倍，具有开发成为新结构类型AKR1C3特异性抑制剂的良好前景。此外，以本项目的研究方法为指导，课题组也开展了一些其它靶标的抑制剂研究工作，取得了较好的研究成果。. 项目组共发表与本项目相关的研究论文11篇，申请专利2项。其中，第一标注本项目论文4篇，其它标注本项目论文7篇，中科院药学或药物化学一区论文3篇，较好的完成了该项目。