基于羰基还原脱氧交叉偶联反应构建全碳季碳中心的策略研究

Quaternary all-carbon centers are widely existed in the bioactive natural products and drug-active molecules, and the methodological study on the construction of quaternary all-carbon centers via cross-coupling reactions is a hot research topic in the frontier of the organic synthesis. Our project is based on the analysis of the achievements of constructing quaternary all-carbon centers via cross-coupling reactions by the predecessors. Integration of the ubiquity of the carbonyl groups, the importance and the challenge of constructing quaternary all-carbon centers, and the practicability of reductive couplings, we intend to develop a series of transition metal catalyzed three-component reductively deoxygenated cross-coupling reactions of ketones with two compounds respectively bearing different C-X (X = Cl, Br, I) bonds with Ni, Co, Pd, etc complexes as active catalysts and Mn, Fe, Zn, etc as active reductants, and then realize the new techniques for directly constructing quaternary all-carbon centers via carbonyl reductive deoxygenation. The mechanisms of the reductively deoxygenated cross-coupling reactions will be lucubrated and then the possible reaction mechanisms will be proposed reasonably. The synergistic relationship between reductants, ligands, and catalysts will also be investigated. After these investigations, the internal regularities of the reductive cross-coupling reactions between the carbonyl and C-X bonds will be obtained. Finally, it is hoped that the developed reductively deoxygenated cross-coupling reactions between the carbonyl and the halogenated hydrocarbons for constructing quaternary all-carbon centers in our project can provide a new approach for the synthesis of pharmacologically active molecules and natural product molecules containing quaternary all-carbon centers.

全碳季碳中心广泛地存在于生物活性天然产物和药物活性分子中，通过交叉偶联构建全碳季碳中心的方法学研究是有机合成前沿领域的热点研究课题。本项目基于分析前人在交叉偶联构建全碳季碳中心所取得研究成果的基础上，集羰基的普遍存在性、构建全碳季碳中心的重要性和挑战性以及还原偶联的实用性为一体，拟设计以Ni、Co、Pd等过渡金属的络合物为活性催化剂，Mn、Fe、Zn等为活性还原剂，发展一批过渡金属催化的酮类与两种不同C-X（X=Cl、Br、I）键化合物的三组份还原脱氧交叉偶联反应，实现羰基还原脱氧直接构建全碳季碳中心的新技术；研究该类还原脱氧交叉偶联反应的机理，并提出其可能的反应机理；研究还原剂、配体与催化剂的协同关系，获得羰基与C-X键发生还原交叉偶联反应的内在规律。最后希望本项目发展的羰基与卤代烃还原脱氧交叉偶联构建全碳季碳中心的方法能够为含全碳季碳中心的药物活性分子和天然产物分子的合成提供新的思路。

全碳季碳中心的构建是合成各种含全碳季碳中心复杂天然产物及药物的必经途径，然而全碳季碳中心的构建却面临着巨大挑战。近年来，亲电试剂的还原交叉偶联反应因其避免使用难以合成且不稳定的活性亲核试剂而备受关注，并取得了许多突破性的研究进展，通过还原交叉偶联构建全碳季碳中心的方法学研究也随之成为了有机合成领域的热点课题。此外，羰基普遍存在于各类天然产物的结构中，且以羰基转化为主题已经发展了许多经典的人名反应，其在有机合成应用研究中占有十分重要的地位。然而集羰基的普遍存在性、构建全碳季碳中心的挑战性以及还原交叉偶联反应的实际应用性为一体的羰基还原脱氧交叉偶联反应构建全碳季碳中心的策略却鲜有报道。本项目通过探索过渡金属催化羰基与两种不同类型卤代烃发生三组份还原脱氧交叉偶联构建全碳季碳中心的反应，发展了几种催化构建碳-碳键的新方法：1）发展了铁/钯协同催化烯基溴和溴二氟甲烷衍生物的还原交叉偶联反应，能以24-68%的收率合成各种偕二氟烯丙基化合物；2）发展了钯催化末端炔烃和烯丙基卤化物的串联反应，能以45-83%的收率一步立体选择性地构建跳跃三烯；3）发展了DBU/AgOTf接力催化一锅法合成1,3-二氢异苯并呋喃和茚满酮衍生物的方法，能分别以最高84%和87%的收率合成1,3-二氢异苯并呋喃和茚满酮衍生物；4）发展了铁催化硝基烯与肟酯还原脱硝基构建氰烷基烯烃的反应，能以21-73%的收率合成各种氰烷基烯烃；5）发展了铜/银共催化惰性C(sp3)-H对缺电子烯烃的加成反应，能以最高99%的收率获得形式上C(sp3)-H加成的产物；6）发展了铁/钌共催化2-苯基丙烯酸酯、肉桂基溴和环丁酮肟酯的三组份还原交叉偶联构建全碳季碳中心的反应，截止目前已完成条件优化，标准条件产率为65%；7）发展了钌催化2-苄基丙烯酸酯与2-苯基烯丙基溴的还原交叉偶联构建全碳季碳中心的反应，截止目前已完成部分底物适用性考察，能以21-69%的收率获得目标产物。本项目所发展的新反应分别在碳-碳成键、C-H活化、还原交叉偶联构建全碳季碳中心方面具有一定的潜在应用价值。此外，本项目研究阐明了前述部分课题的反应机理，可为对应子课题的进一步拓展应用提供一些理论支撑，具有一定的学术价值。