巨噬细胞介导的新型脂肪因子chemerin促动脉粥样硬化机制研究

肥胖患者动脉粥样硬化（As）发病增高，但机制未明。新近报道血管旁脂肪组织（PVAT）可由外向内促进As进展。新的脂肪因子chemerin是趋化因子，本课题组前期发现冠心病患者冠状PVAT表达chemerin增高，且正相关于冠状As病变程度。我们提出新假说：chemerin通过促进单核细胞招募及巨噬细胞凋亡而加速As进展；肥胖等状态PVAT局部分泌chemerin影响As。本课题拟通过高脂As大鼠模型，动态观察As各阶段PVAT 局部分泌 chemerin与管壁As病变程度及巨噬细胞浸润和凋亡的关系；体外研究明确chemerin对单核细胞粘附和迁移功能的影响，以及对游离胆固醇聚集诱导巨噬细胞凋亡的影响，探讨其分子机制；并验证冠心病患者冠状动脉PVAT分泌的chemerin通过旁分泌途径发挥上述作用。旨在探讨PVAT分泌chemerin对As各阶段的作用及机制，为肥胖人群As防治提供新思路。

Chemerin作为新发现的脂肪因子及趋化因子双重身份，在免疫应答、炎症反应、脂肪细胞代谢中都起到一定作用。现在Chemerin与As的关系已成为关注热点。本课题通过高脂As大鼠模型，观察到As各阶段PVAT局部表达分泌chemerin与血管壁As病变程度的关系，结果显示伴随造模时间的延长，模型大鼠PVAT含量增多，As逐渐加重，PVAT中chemerin的mRNA及蛋白表达逐渐升高，提示PVAT中chemerin可能参与了As的发展过程；通过体外研究发现重组人Chemerin不但能增加单核细胞与内皮细胞的粘附以及跨内皮细胞迁移，并且可增加游离胆固醇诱导的巨噬细胞凋亡，如粘附的单核细胞由空白对照组的4.00±3.37个/视野增加至l8.25±5.68个/视野，巨噬细胞的凋亡率由空白对照组的19.0%±0.4%增加至23.3%±0.6%；通过进一步实验证实JNK和P38MAPK信号通路参与了此凋亡过程；另外本课题组还验证了冠心病患者冠状动脉PVAT分泌的chemerin通过旁分泌途径发挥上述作用。