新的协同催化剂在烯丙基烷基化构建全碳季碳手性中心中的应用研究

Asymmetric synthesis of all-carbon quaternary stereocenters has become one of the most challenging projects and attracted much attention. Up to date, only fewer highly efficient catalytic asymmetric methods have been developed in this field. Recently, based on the concept of cooperative catalysis, the combination of metal catalysts and organocatalysts has made remarkable advances for the construction of all-carbon quaternary via allylic alkylation. However, the incompatibility is the main challenge. Therefore, we plan to develop a different strategy, wherein a single functional molecule combines both activation modes of metal catalysis and organocatalysis. In this way, we can take advantages of both kinds of catalysis, and avoid problems like incompatibility as well. Furthermore, owing to the diversity of metal catalysis, organocatalysis and the linker, a ligand library can be set up for HTS (high-throughput screening). Through the efficient combination of different kinds of catalytic modes and modification of catalytic centers, the substrates can be activated and the selectivity can be controlled. As a result, we can achieve highly enantiopure all-carbon quaternary stereocenters via allylic alkylation, and provide a powerful tool for the chemical synthesis of related natural products and drugs. Further investigate of the catalytic mechanism will promote the application of this methodology.

立体选择性构建全碳季碳是当代不对称有机合成的前沿和难点。目前高效高立体选择性的不对称催化合成方法仍然匮乏。基于协同催化策略的金属催化剂和有机催化剂组合的催化体系，在不对称烯丙基烷基化构建全碳季碳手性中心的研究中取得了突破，但是仍存在着兼容性等问题。因此，我们发展了一类单分子的金属-有机协同催化剂。该催化剂既可以同时利用金属催化的高效性以及有机催化对底物的高度活化和诱导性，又避免了已有的协同催化体系的兼容性等问题，还可以利用催化模式及其连接方式的多样性实现高通量筛选配体库的建立。针对不对称烯丙基烷基化构建全碳季碳手性中心的困难性，这类协同催化剂可以通过不同催化模式的高效组合以及催化中心立体效应和电子效应调控，分别活化底物和控制手性环境，实现全碳季碳手性中心的高效高选择性构筑，为相关天然产物和手性药物的化学合成提供新的工具。机理研究和规律探索将会促进该类协同催化的进一步发展和应用。

‘协同催化’策略像酶催化一样利用了多个不同的活性位点催化，因此可能完成挑战性的催化过程。受此启发，我们发展了一类含有二茂铁双膦/硫脲结构的协同催化配体（ZhaoPhos），利用非共价键作用协同催化在不对称氢化中表现出优异的性能。本项目在此基础上发展了一系列新的基于二茂铁双膦骨架的协同催化配体，将有机催化中不同功能基团和催化模式引入到二茂铁双膦催化体系，包含脲的氢键催化、酰胺键的氢键催化、羟基的氢键催化、伯胺催化、仲胺催化以及叔胺催化。利用这个配体库，我们开展了不对称烯丙基烷基化制备手性季碳的研究。目前部分涉及新底物和新反应的研究还在进行中。与此同时，我们使用仪器分析（在线红外、核磁、单晶衍射等）和理论计算等方法，研究了ZhaoPho参与不对称氢化反应的机理，可能促进该类催化体系的进一步发展。.此外，我们基于协同催化策略实现了Pd/NBE催化的三组分串联反应精准构建多芳环体系，基于串联Prins反应首次构筑了含有三个连续叔碳手性中心的反式四氢吡（呋）喃并四氢喹啉衍生物。