VEGF-Src 信号阻断预防激素性骨坏死破坏性骨修复的基础研究

激素性骨坏死引起的软骨下塌陷可导致关节功能丧失，需行全关节置换。而术后的无菌性松动及手术的高花费给医生和患者带来了巨大的挑战。因此探讨早期预防激素性骨坏死软骨下塌陷的策略十分必要。目前该问题在临床中还没有得到很好的解决。研究认为软骨下塌陷主要由破坏性骨修复引起，明确破坏性骨修复的病理机制并进行有效干预有望成为解决以上问题的新途径。我们在激素性骨坏死破坏性修复动物模型中发现了持续的VEGF高表达和Src高磷酸化。因此我们认为VEGF-Src信号通路在激素性骨坏死破坏性骨修复中扮演重要角色，进一步有望找到预防软骨下骨塌陷的新方法。本研究以兔激素性骨坏死模型为对象，通过阻断VEGF-Src 通路论证该方法在预防激素性骨坏死破坏性骨修复中的作用，并通过影像学、组织学等指标进行量化。该研究有望为预防激素性骨坏死塌陷提供重要的治疗策略，同时相关机理的研究也可为阐明激素性骨坏死的病理机制提供重要的参考。

激素性骨坏死引起的软骨下塌陷可导致关节功能丧失，需行全关节置换，因此探讨早期预防激素性骨坏死软骨下塌陷的策略十分必要。研究认为软骨下塌陷主要由破坏性骨修复引起，我们在激素性骨坏死破坏性修复动物模型中发现了持续的血管内皮生长因子（VEGF）高表达和Src高磷酸化。本研究通过在体阻断VEGF-Src通路明确了该通路在预防激素性骨坏死破坏性骨修复中的作用。. 我们首先成功构建了激素性骨坏死破坏性骨修复家兔模型，明确了其病理机制为VEGF-src信号通路异常所导致的血管高渗及成骨不足；进而采用一种Src的小干扰RNA（siSrc）策略有效预防了激素性骨坏死的破坏性修复。其作用途径为通过促进骨坏死区域新生血管的形成、够降低血管的渗透性、并抑制破骨的骨吸收功能减少骨的丢失及促进新骨形成有效预防了激素性骨坏死的破坏性修复（相关内容发表在Journal of Bone and Mineral Research, 2015，30：2044-2057）。分子机制研究发现VEGF通过src介导血管的高渗透性和破骨细胞的高活力，siSrc通过稳定复合物ß-catenin/VE-cadherin/Flk-1有效的保护了血管内皮细胞间的粘连状态；同时通过抑制Src本身的配体功能和酪氨酸激酶活性抑制破骨细胞骨架相关的复合物Pyk2 /Src/Cbl的活化，导致破骨细胞板状伪足倦缩，正常的细胞骨架明显损坏，从而降低了破骨细胞的骨吸收功能（相关内容发表在Bone，2015，74：58-60）。实验过程中发现Src-SiRNA可以同时预防皮质骨及松质骨的骨丢失，为预防激素性骨质疏松提供新视角（发表在Bone，2016，83:190-196）。在本项目完成基础上提出“基于VEGF-Src信号通路探讨破骨前体细胞分泌的血小板衍生生长因子－BB（PDGF-BB）对激素性骨坏死破坏性骨修复的调控机制”研究，获批国家自然基金青年项目（81501893）。. 此外，在本项目开展的基础上，完成2篇综述文章，发表国际及国内会议文章9篇，其中在International Bone Densitometry Workshop上的口头报告获得优秀奖，申请专利2项，主编专著1本，参编专著2节。