组蛋白甲基化复合物PRC2在幼年型粒单核细胞白血病中作用机制的研究

Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is a clonal hematopoietic disorder of infancy/early childhood. Hyperactivation of Ras signaling pathway is well known as a pivotal initiative event in JMML leukemogenesis. Recent studies revealed secondary genetic alterations commonly exist in JMML patients, which is likely to be correlated with diseases progression. Notably, somatic mutations of polycomb repressive complex 2 (PRC2) network components were found in 33% sporadic JMML cases. The inactivation of PRC2 complex resulted in loss of the transcriptional repression of target genes via methylation at lysine 27 of histone H3 (H3K27me3). Therefore, we here proposed to build JMML mouse model with PRC2 loss to identify the putative target genes and downstream proteins that might be involved in the regulation by aberrant RAS signaling activation in the pathogenesis of JMML, with a view to provide functional indication, prognostic markers and patient selective benefit for new therapeutic options in this severe childhood leukemia.

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)是发生于婴儿及幼年期的一类起源于多潜能造血干细胞 和造血祖细胞的骨髓增殖性疾病，RAS信号通路的过度激活目前被认为是JMML的首要疾病驱动机制。近来研究表明，除外驱动基因突变之外的伴随体细胞突变存在于大部分的JMML患者中，且伴随突变和疾病发展预后相关。组蛋白甲基化复合物PRC2组成蛋白或功能相关蛋白编码基因突变作为JMML重要的伴随基因突变，发生于高达33%的散发JMML患者中，其造成的PRC2功能失活，通过组蛋白H3K27me3的转录抑制修饰缺失，参与JMML的疾病发生发展。本研究拟从PRC2失活的小鼠模型出发，寻找PRC2参与调控JMML发病机制的潜在目的基因和靶蛋白，通过体内外实验探索PRC2参与RAS信号通路激活在JMML疾病发生发展过程中的作用机制，并为JMML治疗选择、预后评价以及靶向治疗策略寻找新方向。

幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是发生于婴儿及幼年期的一类起源于多能造血干祖细胞的骨髓增殖性疾病人，RAS信号通路的过度激活及伴随体细胞突变被认为参与JMML的发病与进展机制且与疾病预后相关。本研究通过构建NRAS突变及复合物PRC2组分EZH2突变小鼠模型，分别从体内外水平验证RAS通路激活参与儿童骨髓增殖性肿瘤的发病机制，同时将伴随突变基因EZH2转入AML1/ETO小鼠模型，验证PRC2复合物失活形式突变参与儿童髓系肿瘤的发生发展以及疾病进展。总之，本研究通过NRAS热点突变小鼠模型及PRC2复合物突变协同髓系肿瘤驱动突变小鼠模型的构建，初步证实驱动基因突变及伴随突变在儿童髓系肿瘤发生及进展中的关键作用，为JMML治疗选择、预后评价及靶向治疗探索提供新的研究思路。